《中國血脂管理指南(2023年)》藥物更新透視*

諶甜甜,鄒娟,貢雪芃,劉東,魏安華

(1.華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院藥學部,武漢 430030;2.湖南旺旺醫院藥學部,長沙 410016;3.武漢科技大學附屬天佑醫院藥學部,武漢 430064)

動脈粥樣硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease,ASCVD)是冠心病、缺血性腦血管病和外周血管病等以動脈粥樣硬化為病理基礎的一系列疾病的總稱。以ASCVD為主的心血管病成為我國居民首要死亡原因,占總死亡的40%以上[1-2]。血脂異常與ASCVD關系密切。其中,低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)是ASCVD的危險因素,其他含載脂蛋白B(apolipoprotein B,ApoB)的脂蛋白和脂蛋白(a)[lipoprotein(a),Lp(a)]也與ASCVD的致病有關[3]。根據國家近年來流行病學調查結果顯示,成人(≥18歲)、兒童和青少年血脂異常患病率和人數均明顯升高[1-2,4-5],因此,提高血脂異常的知曉率、治療率和控制率是ASCVD防治的核心策略。

自2016年再次修訂并發布《中國成人血脂異常防治指南(2016年修訂版)》[6](以下簡稱2016指南),距今已有7年。在此期間,世界范圍內血脂領域的研究取得了突破性進展,涌現了許多新型降脂藥。為滿足臨床實踐需求,在2016指南基礎上,由多學科專家組成的聯合專家委員會綜合國內外新進展和國內最新流行病學及臨床研究證據,于2023年修訂并發布了更符合中國國情的最新指南。由于此次指南增加了兒童年齡層的血脂管理,且考慮到沒有危險因素人群的正常LDL-C水平對ASCVD超(極)高危患者為升高,因此修訂專家委員會將其更名為《中國血脂管理指南(2023年)》[7](以下簡稱新指南)。筆者通過提煉新指南更新要點,并對新指南中治療藥物的更新進行重點分析,以期為臨床藥師及其他醫務工作者提供參考。

1 新指南相關項目更新要點

新指南在血脂管理多個方面進行了更新和深入闡述。更新要點見表1。

表1 新指南更新要點匯總

2 新指南治療藥物更新要點

2.1他汀類藥物保留基石地位 他汀類藥物仍是降脂藥物治療的基石。最新薈萃分析顯示接受他汀類藥物治療可使全因死亡、心肌梗死和卒中相對風險分別降低9%,29%和14%[8]。新指南強調以中等強度他汀類藥物作為起始藥物治療(I A推薦),不建議使用高強度、大劑量他汀類藥物,單用不達標時,更推薦聯合用藥。關于藥物品種的推薦,與2016指南完全一致,但將匹伐他汀的每日劑量由2～4 mg[6]更改為1～4 mg[7]。同時,提到與其他他汀類藥物相比,匹伐他汀類藥物引起新發糖尿病的概率較低[7]。

新指南用大量篇幅更細致地闡述他汀類藥物的不良反應和相互作用。除保留2016指南提到的他汀類藥物引起轉氨酶升高后的處理方式外,還增加肌肉并發癥的處理建議,首次提出根據肌酸激酶(creatine kinase,CK)升高程度的分層處理策略,具體見表2。

表2 他汀類藥物引起肌肉并發癥的分層處理策略

新指南明確他汀類藥物不耐受的定義,即同時滿足癥狀和(或)血液指標異常、對兩種及以上他汀類藥物不耐受(其中一種為最小劑量)、有因果關聯和其他原因無法解釋4個條件[9]。

針對妊娠婦女,2016指南明確為禁用范圍,但這個結論在新指南中似乎有所動搖,主要因近期多項隨機臨床試驗(randomized clinical trial,RCT)研究和薈萃分析中提示他汀類藥物未增加胎兒出生缺陷,但增加自發性流產風險[10-11]。同時,美國食品藥品管理局(FDA)在2021年7月20日不再將他汀類納入妊娠分級X級[12]。新指南指出,他汀類藥物在妊娠伴ASCVD高危或極高危患者中,經多學科充分評估利弊后可謹慎選擇。

2.2PCSK9抑制劑地位顯著提升 新指南結合國內外多項研究,對兩個前蛋白轉化酶枯草溶菌素9(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9,PCSK9)抑制劑——依洛尤單抗(evolocumab)和阿利西尤單抗(alirocumab)進行積極推薦。這類藥物主要能夠結合肝臟合成的分泌型絲氨酸蛋白酶,阻止低密度脂蛋白受體(low-density lipoprotein receptor,LDLR)的分解代謝,促進LDL-C清除,降低LDL-C的血清水平[13]。臨床試驗數據顯示,二者能顯著降低LCL-C水平50%～70%(2016指南為40%～70%);降低三酰甘油(TG)水平26%,降低Lp(a)水平30%,升高高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平9%,與安慰藥相比,主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular event,MACE)復合終點相對風險降低15%[14-17],主要不良反應為注射部位發癢、流感樣癥狀[18-19]。因此PSCK9抑制劑在新指南降脂藥物的聯合治療中占重要地位。

同時,新指南還提到PCSK9小干擾RNA——Inclisiran,由瑞士諾華集團研發,已于2020年、2021年分別在歐洲、美國上市,用于原發性高膽固醇血癥的治療,與單抗類PCSK9抑制劑相比,降脂療效相當,作用時間更長(半年注射一次)[20-21],目前中國正處于Ⅲ期臨床試驗階段[21],具有較好的應用前景。

2.3聯合用藥呈主流趨勢 新指南明確降脂藥物聯合使用是血脂異常干預策略的基本趨勢,主要推薦以中等強度他汀為基礎的聯合治療。數據顯示[16,22-26]:中等強度他汀聯合膽固醇吸收抑制劑可使LDL-C降幅50%～60%,聯合單抗類PCSK9抑制劑可使LDL-C降幅約75%,而三者聯合進一步提高至約85%[7]。而貝特類、大劑量高純度ω-3脂肪酸(2～4 g·L-1)和煙酸類之間任意兩種及以上組合安全性良好[27-28]。因此,新指南針對TG≥5.6 mmol·L-1,生活方式和一種降脂藥不能達標的患者增加聯合用藥推薦,具體內容見表3。

表3 2016和2023年指南對于降脂藥物聯合應用的推薦

2.4中國特色的降脂藥 除2016指南推薦血脂康和脂必泰之外,我國首個自主研發的新型選擇性膽固醇吸收抑制劑(國產Ⅰ類)海博麥布首次進入新指南,依折麥布不再作為膽固醇吸收抑制劑的唯一推薦。研究表明單用海博麥布10 mg·d-1,LDL-C水平下降約15%[29]。其降脂療效與依折麥布相似,安全性良好[7]。新指南指出依折麥布在輕度肝功能不全患者和腎功能不全患者耐受性良好,無需調整劑量,但未對海博麥布在這類患者中的耐受性進行闡述,可能與該藥上市不久,相關循證數據有限密切相關。

2.5其他 新指南中,主要降TG藥物仍為貝特類、高純度ω-3脂肪酸及煙酸類這三類。其中,高純度ω-3脂肪酸在新指南推薦中的一大亮點是可用于嚴重高TG血癥(>5.6 mmol· L-1)的妊娠患者。一項美國心臟協會的科學聲明表示,TG>500 mg·dL-1的患者在懷孕中期有患胰腺炎的風險,由于胎兒風險,藥物治療有限,使用ω-3脂肪酸聯合或不聯合非諾貝特或吉非羅齊可能會獲益[30]。此外,多項研究表明高純度二十碳五烯酸(eicosapentaenoic acid,EPA)可降低心血管事件,在不同制劑中,只含EPA的酯化制劑二十碳五烯酸乙酯(icosapent ethyl,IPE)獲益最多[22,31-32]。但4 g·d-1的IPE存在一定程度出血及新發心房顫動風險,同時使肥胖和糖尿病患者熱卡攝入增多[7]。新指南強調選擇時應個體化權衡利弊。煙酸類藥物在早期兩項大型RCT研究[10-11]顯示在心血管疾病預防方面未獲益且增加不良反應。新指南不推薦用于預防ASCVD。

同時,新指南對近年涌現的一些新靶點降脂藥進行簡單闡述,主要包括ATP檸檬酸裂解酶抑制劑(Bempedoic acid)、血管生成素樣蛋白3抑制劑(Evinacumab)、載脂蛋白C3抑制劑(Volanesorsen),以及主要降低Lp(a)的Pelacarsen,這類藥物在中國人群的循證證據和臨床上市應用,都備受期待。

3 總結

新指南融合國際最新研究進展與中國人群特點進行更新,具有時新、全面、指導和實用性強等特色。在降脂藥物治療方案方面,提升PCSK9抑制劑的地位,突出聯合降脂的主流趨勢,細化他汀類藥物不良反應處置策略,補充降脂藥在特殊人群的應用證據。同時,新指南明確了不同風險人群的降脂目標,篩查方案和監測頻率,有利于促進我國人群血脂的規范化管理,降低ASCVD 發生與死亡風險。