抗MDA5-DM合并快速進展性間質性肺病的預后預測因素研究進展

王 楠 劉紅菊

華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院呼吸與危重癥醫學科，湖北武漢 430022

皮肌炎（dermatomyositis，DM）是一種累及皮膚、肌肉及內臟器官的全身性自身免疫性疾病，表現為特征性皮疹、近端肌無力、關節痛、間質性肺病（interstitial lung disease，ILD）等。抗黑色素瘤分化相關基因5（melanoma differentiation associated gene 5，MDA5）抗體陽性DM 作為其特殊亞型，以亞洲人群例如中國和日本最為常見[1]。快速進展性間質性肺病（rapidly progressive interstitial disease，RP-ILD）可定義為1 個月內發生呼吸困難和低氧血癥并伴放射學表現的進展，或呼吸道癥狀發作后3 個月內出現急進性呼吸衰竭[2]，是抗MDA5-DM 最易發且致命的并發癥，東亞人群的發病率為39%～100%，發病后的前6 個月死亡率為50%左右[3]，病情進展迅速，治療困難，病死率高。因此，早期識別和量化風險因素并進行有效干預顯得尤為重要。近年來，國內外許多學者從患者年齡、臨床特征、肺功能、影像學、血清學指標等方面對抗MDA5-DM合并RP-ILD 預后的預測因素進行了研究，現就這些研究成果進行綜述。

1 個人因素

1.1 年齡

由于老年患者基礎疾病復雜，機體功能退化，疾病抵抗力弱，且偏向于選擇保守的治療方案，所以更容易出現急性并發癥和不良結局。Yamaguchi 等[4]研究發現＞60 歲的抗MDA5-DM 患者更易發生RP-ILD，發生RP-ILD 后也更易出現病情進一步惡化，且采用了相同治療方案后＞60 歲的患者死亡率更高。青少年DM 特指患有DM 的＜14 歲的青少年，6%～38%的患者體內有抗MDA5 抗體，但RP-ILD 在兒童中并不常見[5]。

1.2 臨床表現

抗MDA5-DM 患者具有DM 的共同臨床特征，但也有其特異性，除了可能具有特定的皮膚表現外，肌肉病變很少或不存在，并且肺間質病變進展迅速。抗MDA5-DM 最常見的特征性皮疹為Gottron 征、向陽疹、V 字征、技工手及皮膚或指端潰瘍等。研究表明[6]，潰瘍性Gottron 丘疹與抗MDA5-DM 合并RP-ILD 患者的發病率增加和存活率降低相關。Gui 等[7]發現急性ILD 組和慢性ILD 組的抗MDA5-DM 患者在發熱、Gottron 征和肌無力這些癥狀比較方面，差異無統計學意義（P＞0.05）。Li 等[8]認為甲周紅斑是預測抗MDA5-DM 合并RP-ILD 患者預后的保護性因子，表明有甲周紅斑的患者可能有更高的生存率。童奕等[9]提出疾病初期血氧飽和度低是合并RP-ILD 及不良預后的危險因素。值得注意的是，現有很多病例報道，患者僅表現為非典型皮疹、輕微呼吸道癥狀甚至單純鼻周或眼瞼水腫，后續病情急速惡化。故Gottron 丘疹及指甲周圍的潰瘍、低氧血癥等臨床表現作為醫師最先注意到的指標，應受到充分重視，臨床醫師應詳細詢問此類患者病史并行全面體格檢查，進行盡早干預。

2 肺部相關檢查

2.1 肺功能檢查

肺功能檢查是診斷呼吸系統疾病的必要手段，對于確定病變部位，鑒別呼吸困難病因，評估疾病嚴重程度及預后等均有重要指導意義。Wu 等[10]研究發現基線用力肺活量占預計值百分比≥50%是抗MDA5-DM-ILD 患者生存的有利預后因素，Liang 等[11]研究表明，入院時一氧化碳彌散量降低是DM 患者發生RP-ILD 的危險因素。用力肺活量、一氧化碳彌散量等可反映肺部受損程度，說明隨著疾病進展肺通氣和換氣功能均受到嚴重影響，由于肺功能檢查要求患者配合度高，應在疾病早期完善檢查并對異常指標提高警惕。

2.2 肺部影像學檢查

肺CT 可在疾病早期清晰地顯示病變部位、范圍及性質，并呈動態變化。多項研究認為抗MDA5-DM合并ILD 患者CT 多表現為雙肺多發彌漫性的實變影、磨玻璃影及肺紋理增粗，模式上則以機化性肺炎和/或非特異性ILD 為主，且若同時顯示兩種模式，進展為RP-ILD 可能性大[7，12]。但也有研究發現，肺小葉葉周出現模糊影并短時間進展為小葉間隔增厚甚至實變是抗MDA5-DM 合并RP-ILD 的主要CT 表現[13]，這可能與選定人群樣本量小或肺CT 檢查時間的選擇有關。Wang 等[14]利用計算機圖像輔助分析技術建立了有效肺通氣面積比，通過計算肺間質以外肺組織區域比例來反映肺間質病變嚴重程度，值越高意味間質病變范圍越小，通氣量高，結局佳，為根據肺CT 定量分析病變提供了依據。此外，國外的研究表明PET-CT 在量化肺部局灶性炎癥方面也具有價值[15]，但由于此項檢查花費巨大，耗時長，國內在不考慮惡性腫瘤的情況下一般很少采用。

3 血清學標志物

3.1 抗MDA5 抗體

MDA5 是視黃酸誘導基因樣受體家族的關鍵成員，是抗病毒宿主免疫反應不可或缺的蛋白，被激活后可誘導細胞產生Ⅰ型干擾素識別病毒雙鏈RNA，不僅可用于診斷，其滴度水平也可用于預測患者預后。Sakamoto 等[16]發現抗MDA5 抗體高滴度（≥100 IU/ml）與RP-ILD 導致的死亡有關，其預測疾病嚴重程度的準確性更高，但與慢性ILD 無明顯關系。另外，抗MDA5-DM 患者中抗Ro52 抗體共存率很高，有學者指出，此兩抗體雙重陽性患者更易合并RP-ILD，生存率更低[17]。西班牙也曾報告1 例抗PL-7 和抗MDA5雙抗體的DM-ILD 患者，病情急速進展最終導致死亡。因此肌炎抗體譜的檢查對預測病情有很大指導意義，針對抗體滴度水平高或同時共存多種抗體的患者應予以更快更早更強效的治療。

3.2 腫瘤標志物細胞角蛋白19 片段（cytokeratin 19 fragment，CYF21）

CYF21 主要表達于肺泡和支氣管上皮細胞，與上皮細胞的生長和修復有關，臨床上通常作為非小細胞肺癌的特異性標志物。Gui 等[7]通過比較26 例抗MDA5-DM 合并RP-ILD 及47 例抗MDA5-DM 合并慢性ILD 患者的血清CYF21 水平，發現抗MDA5-DM合并RP-ILD 患者CYF21 水平明顯更高，且CYF21＞7.73 ng/ml 時患者生存率更低，死亡風險更大。涎液化糖鏈抗原-6（krebs von den lungen-6，KL-6）是在腺上皮細胞表達和定位的黏液糖蛋白，可作為肺癌、乳腺癌等腫瘤的標志物，肺泡細胞受損后Ⅱ型上皮細胞過量表達KL-6，不僅會降低肺順應性，還會加速肺纖維化進程，導致肺功能受損。國內的一項研究表明，KL-6 參與抗MDA5-DM-ILD 的病理進展過程，研究人員經過長達2 年的隨訪發現，病情緩解組患者KL-6 水平下降，而急性加重組患者KL-6 水平上升，且KL-6＞792 U/ml 時疾病預后更差[18]。鐵蛋白不僅可用于判斷機體是否缺鐵或鐵負荷過量，其也是ILD中的標志物。2010 年Gono 等[19]首次將鐵蛋白作為劃分抗MDA5-DM 嚴重程度的預測因素，鐵蛋白水平的增高也有助于早期診斷急性ILD，此后也陸續有研究證明，抗MDA5-DM 患者血清鐵蛋白水平升高可能與RP-ILD 進展和預后不良有關[17，20]。癌胚抗原是一種廣譜腫瘤標志物，高炎癥狀態下也會升高，國內一項研究發現CADM 合并RP-ILD 患者體內癌胚抗原水平顯著高于慢性ILD 和未發生ILD 患者[21]。

綜上所述，許多腫瘤標志物不僅用于惡性腫瘤診治，也可能與ILD 的發生相關，在排除惡性腫瘤的可能性后，CYF21、KL-6、Fer、癌胚抗原等腫瘤標志物水平的升高可能是抗MDA-DM 患者預后不佳的重要信號。

3.3 炎癥標志物

3.3.1 中性粒細胞與淋巴細胞比值（neutrophilto-lymphocyte ratio，NLR）中性粒細胞與淋巴細胞均參與機體炎癥及免疫反應的調節，中性粒細胞多于感染及應激時呈現高表達，淋巴細胞具有對抗感染和細胞變異的功能。NLR 是指兩種細胞絕對計數比值，可更好地評估機體的全身炎癥狀態，現已被用于預測癌癥、重大心臟事件和膿毒癥等的死亡率。一項多中心研究通過比較分析47 例抗MDA5-DM 合并RP-ILD 患者和69 例無RP-ILD 患者的NLR 值，發現合并RP-ILD 患者的NLR 平均值顯著增高，NLR＞7 時發生RP-ILD 的風險更大[22]。另一項研究通過對195 例抗MDA5-DM-ILD 患者回顧性分析，認為NLR＜4.86 是生存期延長的獨立預測因子[23]，目前關于預測值的最佳截斷點暫未統一，但NLR 可因其檢測方便、花費低等優勢作為預測因素在臨床使用。

3.3.2 巨噬細胞活化物 CD206 是表達在巨噬細胞表面的跨膜糖蛋白，可溶性CD206（solubility CD206，sCD206）可在血清檢測到，在膿毒癥、肝臟疾病和自身免疫性疾病等不同疾病狀態下水平升高，被認為是巨噬細胞激活標志物[24]。最近一項研究通過比較抗MDA5-DM 合并ILD 組與健康對照組人群的血清sCD206 水平，發現病例組血清sCD206 水平高于對照組，其中有10 例患者因不可逆的呼吸衰竭死亡，尸檢發現他們肺臟中有大量CD206 陽性巨噬細胞，研究認為過度炎癥反應可使此細胞聚集肺部，參與疾病從早期發展至RP-ILD 的過程，sCD206 可作為RP-ILD的早期預警指標[25]。血清殼三糖苷酶是種幾丁質酶，由活化的巨噬細胞分泌，最初在遺傳性疾病Gaucher病中發現。其參與細胞結構中含幾丁質的病原體的固有免疫應答反應，在病原體尤其是真菌的防御過程中發揮重要作用，同時，殼三糖苷酶還參與調節肺部疾病的氣道組織修復。Fujisawa 等[26]發現，血清殼三糖苷酶＞23.5ng/ml 時患者存活率明顯降低，可能是預測抗MDA5-DM 合并ILD 患者預后不良的潛在生物標志物。另一種幾丁質酶樣蛋白YKL-40 可參與炎癥反應、細胞增殖和組織修復等病理生理過程，研究發現抗MDA5-DM 合并RP-ILD 患者YKL-40 水平高于無RP-ILD 患者，治療反應更差，YKL-40＞80 ng/ml 時6個月生存率顯著降低[27]。由于檢測手段復雜、耗材貴等原因，臨床上暫未將巨噬細胞活化物的檢測作為常規手段，但鑒于巨噬細胞活化乃至噬血反應的發生可能參與抗MDA5-DM 合并RP-ILD 的發病機制，此類血清標志物作為預測疾病預后因素仍有較高的潛在價值。

3.3.3 細胞因子 白細胞介素是由體內外刺激誘導淋巴細胞等產生的低分子蛋白質，在免疫反應、造血及炎癥過程中起重要調節作用。目前國內外許多研究已表明，白細胞介素-6、白細胞介素-15、白細胞介素-18 等在抗MDA5-DM 相關的肺部受累中擔任重要角色，抗MDA5-DM 合并ILD 的死亡患者體內白細胞介素處于高水平狀態，可作為預測發生RP-ILD 的有用標志物[28-29]。目前抗MDA5-DM 合并RP-ILD 的發病機制并不完全明確，考慮遺傳、環境和免疫機制多因素同時作用，白細胞介素、干擾素等細胞因子介導的信號通路是當今研究熱點，細胞因子不僅是重要的預后因素，也為發病機制的探索提供了方向。

3.4 酶類標志物

超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）是一種抗氧化的金屬酶，阻止自由基傷害機體細胞并予以修復，可反映機體氧化應激的狀態。Huang 等[30]通過回顧性研究發現，抗MDA5-DM-ILD 患者體內SOD 水平明顯降低，且治療后病情未能改善的患者SOD 低于治療前，而病情改善的患者SOD 升高。氧化應激在該疾病進展中發揮作用，低水平SOD 與疾病嚴重程度及不良預后密切相關，并且如何有效抗氧化也為該病的治療方案提供新的思路。

4 臨床預測模型

目前臨床已開發出多種預測模型，國內一項研究“FLAIR 評分”，將鐵蛋白、乳酸脫氫酶、抗MDA5、高分辨率CT、RP-ILD 聯合起來用于預測CADM-ILD的死亡率[31]，也有研究將持續時間、發熱、胸腔積液、CT 評分、谷草轉氨酶聯合作為抗MDA5-DM-ILD 預后的預測指標，預測模型可以綜合考慮危險因素的數量及等級來更全面劃分疾病風險分層及評估預后，但現在尚未有模型大規模應用于臨床，還需多中心、大樣本、長時間地對預測模型效果的驗證。

5 小結

綜上所述，抗MDA5-DM 合并RP-ILD 起病急，很快便進入疾病終末期，盡管后期強化治療死亡率也極高。因此盡早評估病情，予以積極臨床干預，對于提高患者的生存率及后續生活質量具有重大的意義。筆者對近幾年研究予以總結，以期可為該疾病的早期識別提供臨床依據。不同分類的預測因素可以從多個方面來評估患者疾病的嚴重程度，個人因素體現患者身體素質及耐受能力，影像學、肺功能等可以直觀反映患者肺部的病變部位及程度，血清學標志物等可以動態反映病情進展，敏感性高，且檢測手段簡單方便，臨床上極易獲得。然而，這些指標在臨床實踐中也有一定局限性，例如受檢測機器及人員專業素質影響，部分檢查費用高，多項因素聯合分析未經過大量實踐。因此，如何發掘更全面、局限性更小的檢測手段及指標，如何將現有的多種指標有效聯合起來進行分級分層，如何開發出更準確和簡便的預測模型，來指導臨床醫生選擇最有利于改善患者預后的個體化治療方案，降低死亡率，仍是今后此類研究需要繼續努力的方向。