高密度脂蛋白膽固醇對動脈粥樣硬化性心血管疾病及腫瘤發生風險的影響

關旭敏 吳壽嶺 夏云龍

隨著腫瘤心臟病學這一新興交叉學科的快速發展，心血管疾病危險因素在腫瘤的發生發展中起到的作用也逐漸被關注，包括年齡、性別、種族，以及一些可改變的危險因素如肥胖、糖尿病、高血壓、血脂異常、吸煙、飲酒等[1]。高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）具有抗炎、抗氧化等生物學作用，其在動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）中的作用已被闡明[2]，低HDL-C 已被證實會增加ASCVD 的發病率[3]。但近年來的多項研究表明，提高HDL-C 水平對心血管疾病或動脈粥樣硬化的進展沒有好處[4-5]。此外，HDL-C 和腫瘤之間的關系仍不明確[6]。本研究利用開灤隊列探討HDL-C 對ASCVD 及腫瘤發生的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象

本研究為來自開灤隊列的前瞻性隊列研究，研究對象為2006～2007 年在開灤公司所屬的11 家醫院接受了標準化健康檢查的101 510 位開灤煤礦公司職工和退休人員，此后每2 年進行一次健康體檢。排除標準：2006～2007 年體檢時存在以下情況：（1）有癌癥史（n=377）；（2）有心肌梗死病史（n=1 316）；（3）有腦卒中病史（n=2 556）；（4）癌癥或ASCVD（心肌梗死或腦卒中）病史不詳（n=2 689）；（5） HDL-C或空腹血糖數據不完整（n=612）；（6）使用調脂藥物者（n=963）；（7）其他不完整數據（n=700）。最終納入統計分析為92 297 例。根據基線HDL-C 的五分位水平將人群分為5 組：HDL-C＜1.23 mmol/L 組（n=17 907），HDL-C 1.23～1.41 mmol/L 組（n=18 535），HDL-C 1.42～1.59 mmol/L 組（n=18 419）， HDL-C 1.60～1.83 mmol/L 組（n=18 904），HDL-C ≥1.84 mmol/L組（n=18 532）。本研究已獲開灤總醫院倫理委員會的批準（[2006]醫倫字5 號）。所有參與者均簽署知情同意書。

1.2 資料收集

在基線體檢時，通過標準化問卷收集流行病學內容，包括年齡、性別、文化程度、收入、婚姻狀況、生活方式、吸煙、飲酒、體育鍛煉情況和既往病史。生化指標測定：禁食8 h 以上采集空腹靜脈血，離心后取上層血清檢測HDL-C、血漿葡萄糖等。生化指標測定應用日立 7 600 自動生化分析儀檢測。操作按試劑說明書嚴格進行，由專業檢驗師進行操作。高血壓的診斷標準：至少2 次休息時測量血壓為收縮壓≥140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）或舒張壓≥90 mmHg 或雖然血壓未滿足上述標準但正在使用降壓藥物或既往有高血壓病史。糖尿病：空腹血糖≥7.0 mmol/L 或正在使用降糖藥物或既往有糖尿病病史。ASCVD 包括心肌梗死或缺血性腦卒中。

1.3 觀察隨訪和終點事件

所有參與者均被隨訪，以發生ASCVD、腫瘤、死亡或至隨訪結束（2014 年12 月31 日）為隨訪終點。每年是否發生ASCVD、腫瘤、死亡等的健康數據由開灤社會保障信息系統獲取，所有診斷均使用ICD-10 系統進行編碼，由專業醫師根據住院病歷進行確認。

1.4 統計學方法

采用SAS 9.1 統計軟件、SPSS 13.0 和R 軟件進行數據統計分析。計量資料符合正態性分布以均數±標準差表示；計量資料不符合正態分布以中位數（P25，P75）表示。計數資料以例（%）表示。采用單變量及多變量Cox 比例風險回歸模型，分析不同水平HDL-C 對ASCVD 或腫瘤發生的影響，結果以95%CI 和HR 表示。連續隨訪時間內ASCVD 和腫瘤的發生率采用Kaplan-Meier 法。以P＜0.05 為差異有統計學意義。利用R 軟件基于多因素Cox 比例風險模型，分析不同水平的HDL-C 與ASCVD、腫瘤發生的連續風險比，并繪制樣條函數。

2 結果

2.1 不同HDL-C 水平人群臨床資料比較（表1）

表1 不同HDL-C 水平人群臨床資料比較（ ±s）

表1 不同HDL-C 水平人群臨床資料比較（ ±s）

項目 所有患者(n=92 297)HDL-C＜1.23 mmol/L 組（n=17 907）HDL-C 1.23～1.41 mmol/L 組（n=18 535）HDL-C 1.42～1.59 mmol/L 組（n=18 419）HDL-C 1.60～1.83 mmol/L 組（n=18 904）HDL-C ≥1.84 mmol/L 組（n=18 532）P 值年齡 (歲) 51.0±12.4 49.8±12.6 49.9±12.5 50.4±12.2 50.9±12.2 53.9±11.9 0.000男性[例 (%)] 73 342 (79.5) 14 834 (82.8) 15 194 (82.0) 14 546 (79.0) 14 628 (77.4) 14 140 (76.3) 0.000體育鍛煉[例 (%)] 13 736 (14.9) 3 216 (18.0) 2 959 (16.0) 2 580 (14.0) 2 348 (12.4) 2 633 (14.2) 0.000吸煙[例 (%)] 28 280 (30.6) 5 962 (33.3) 6 292 (33.9) 5 435 (29.5) 5 191 (27.5) 5 400 (29.1) 0.000飲酒[例 (%)] 16 501 (17.9) 2 722 (15.2) 3 112 (16.8) 3 240 (17.6) 3 321 (17.6) 4 106 (22.2) 0.000高血壓[例 (%)] 39 544 (42.8) 7 067 (39.5) 7 554 (40.8) 7 910 (42.9) 8 220 (43.5) 8 793 (47.4) 0.000收縮壓 (mmHg) 130.5±20.9 128.9±20.2 129.5±20.8 130.3±20.7 130.5±20.9 133.3±21.5 0.000舒張壓 (mmHg) 83.4±11.8 83.0±11.7 83.2±11.8 83.4±11.7 83.4±11.8 84.2±11.9 0.000糖尿病[例 (%)] 8 191 (8.9) 1 616 (9.0) 1 651 (8.9) 1 581 (8.6) 1 576 (8.3) 1 767 (9.5) 0.001空腹血糖 (mmol/L) 5.47±1.65 5.47±1.62 5.51±1.57 5.46±1.57 5.43±1.64 5.47±1.85 0.001總膽固醇 (mmol/L) 4.95±1.15 4.58±1.02 4.83±1.07 4.91±1.12 5.01±1.15 5.39±1.24 0.000低密度脂蛋白膽固醇 (mmol/L) 2.36±0.88 2.33±0.87 2.45±0.88 2.39±0.88 2.33±0.85 2.28±0.91 0.000甘油三酯 (mmol/L)* 1.26 (0.89,1.92) 1.33 (0.90,2.05) 1.31 (0.92,1.99) 1.25 (0.90,1.88) 1.22 (0.88,1.81) 1.23 (0.86,1.87) 0.000體重指數（kg/m2） 25.0±3.5 25.4±3.6 25.4±3.5 25.1±3.4 24.8±3.5 24.4±3.5 0.000服用降壓藥物[例 (%)] 8 959 (9.7) 1 944 (10.9) 2 048 (11.0) 1 745 (9.5) 1 540 (8.1) 1 682 (9.1) 0.000服用降糖藥物[例 (%)] 1 905 (2.1) 474 (2.6) 408 (2.2) 320 (1.7) 333 (1.8) 370 (2.0) 0.000發生ASCVD[例 (%)] 3 338 (3.6) 681 (3.8) 649 (3.5) 648 (3.5) 625 (3.3) 735 (4.0) 0.005發生腫瘤[例 (%)] 2 370 (2.6) 446 (2.5) 435 (2.3) 456 (2.5) 440 (2.3) 593 (3.2) 0.000

研究共納入92 297例研究對象，其中男性73 342例，女性18 955 例，平均年齡為（50.98±12.36）歲。低水平的HDL-C 人群男性比例、吸煙比例、甘油三酯水平及體重指數均較高（P 均＜0.05）。 高水平的HDL-C 人群老年比例、飲酒比例、合并高血壓比例、合并糖尿病比例、總膽固醇水平均較高（P 均＜0.05）。

注：HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；ASCVD：動脈粥樣硬化性心血管疾病。*：以中位數（P25, P75） 表示。1 mmHg=0.133 kPa。

2.2 不同HDL-C 水平人群ASCVD 和腫瘤的發生率

經過平均7.9 年的隨訪，3 338 例（3.6%）發生ASCVD，1 005 例（1.1%）發生心肌梗死，2 401 例（2.6%）發生缺血性腦卒中，其中68 例（0.07%）發生心肌梗死合并缺血性腦卒中；2 370 例（2.6%）發生腫瘤。不同組別ASCVD 的發生率，在HDL-C＜1.23 mmol/L 組為4.93/1 000 人 年，HDL-C 1.23～1.41 mmol/L 組 為4.52/1 000 人年，HDL-C 1.42～1.59 mmol/L 組為 4.55/1 000人年，HDL-C 1.60～1.83 mmol/L 組 為4.27/1 000 人年，HDL-C ≥1.84 mmol/L 組為5.14/1 000 人年，P=0.005。不同組別腫瘤的發生率在HDL-C＜1.23 mmol/L 組為3.20/1 000 人 年，HDL-C 1.23～1.41 mmol/L 組 為3.01/1 000 人年，HDL-C 1.42～1.59 mmol/L 組為3.19/1 000 人年，HDL-C 1.60～1.83 mmol/L 組為2.99/1 000人年，HDL-C ≥1.84 mmol/L 組為4.12/1 000 人年，P=0.000，見圖1。綜上，HDL-C ≥1.84 mmol/L 組ASCVD 及腫瘤的發生率均最高， HDL-C 1.60～1.83 mmol/L 組ASCVD 及腫瘤的發生率均最低。連續隨訪時間內不同HDL-C 水平人群ASCVD 和腫瘤的發生率（Kaplan-Meier 曲線）見圖2，在不同的隨訪時間內，HDL-C ≥1.84 mmol/L 組ASCVD 及腫瘤的發生率均最高。

2.3 不同HDL-C 水平對ASCVD 和腫瘤發生風險影響的Cox 回歸分析（表2）

表2 不同HDL-C 水平對ASCVD 和腫瘤發生風險影響的Cox 回歸分析[HR(95%CI)]

以是否發生ASCVD 和腫瘤（0=否，1=是）為因變量，分別以不同水平的HDL-C 為自變量，校正基線年齡、性別、體育鍛煉、吸煙、飲酒、總膽固醇、高血壓、糖尿病和體重指數之后，進行多因素Cox回歸分析。結果表明，以HDL-C 1.60～1.83 mmol/L組 作 為 參 考，HDL-C＜1.23 mmol/L 組、HDL-C 1.23～1.41 mmol/L 組、HDL-C 1.42～1.59 mmol/L 組、HDL-C ≥1.84 mmol/L 組發生ASCVD 的HR（95%CI）分 別 為1.19（1.06～1.33）、1.06（0.95～1.19）、1.10（0.98～1.22）、1.02（0.92～1.14），P=0.024；與HDL-C 1.60～1.83 mmol/L 組比較，HDL-C＜1.23 mmol/L 組增加19% 的ASCVD 發 生 風 險。HDL-C＜1.23 mmol/L組、HDL-C 1.23～1.41mmol/L 組、HDL-C 1.42～1.59 mmol/L 組、HDL-C ≥1.84 mmol/L 組發生腫瘤的HR（95% CI）分別為1.10（0.96～1.25）、1.04（0.91～1.19）、1.10（0.96～1.25）、1.22（1.07～1.38），P=0.030。 與HDL-C 1.60～1.83 mmol/L 組 比 較，HDL-C ≥1.84 mmol/L 組增加22%的腫瘤發生風險。

2.4 樣條函數分析

利用樣條函數分析HDL-C 與ASCVD 和腫瘤發生的連續風險比（圖3），結果顯示低水平HDL-C 會增加ASCVD 風險，高水平HDL-C 會增加腫瘤風險。

圖3 樣條函數顯示HDL-C 與ASCVD（3A）、腫瘤（3B）發生的連續風險比

3 討論

眾所周知，血脂異常是ASCVD 的危險因素，低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和ASCVD 的發生和發展密切相關[7]，當過量的脂蛋白（如LDL）積聚在內皮下時，動脈粥樣硬化開始形成。HDL 不僅可以通過誘導膽固醇從外周逆向轉運至肝臟，HDL 還能防止LDL-C 被活性氧氧化，防止氧化的LDL 對內皮細胞造成的不良影響[8]。此外，HDL 能促進內皮細胞產生一氧化氮，發揮抗凋亡和抗炎作用，進而阻止動脈粥樣硬化的形成[9]。因此，低水平的HDL-C 增加ASCVD 的發病率是合理的[10]，然而，在他汀類藥物治療的背景下，HDL-C 的治療性提高并沒有產生對心血管疾病的有益作用[4]。流行病學研究也提示，過高的HDL-C 水平反而會增加心血管疾病的發生及全因死亡[5,11]。這種現象可能與HDL-C 的功能相關[12]，HDL-C 外排功能而不是其濃度在預防ASCVD 的過程中起著更重要的作用[13]。本研究與既往研究結果相似，HDL-C 低于1.23 mmol/L 時，明顯增加ASCVD 的發生風險，過高水平的HDL-C（≥1.84 mmol/L）并沒有降低ASCVD的發生率。

目前關于HDL-C 和腫瘤之間關系的流行病學研究數據仍較少，并且研究報告的結果并不一致[14-15]。傳統上，人們認為HDL-C 是“好”膽固醇[16]。一項Meta 分析[14]顯示，在校正了年齡、性別、吸煙、糖尿病、LDL-C 和體重指數后，HDL-C 與癌癥發病率呈負相關。然而，近年來隨著研究的進展，這一觀念逐漸遭到了多次挑戰，研究者提倡“好”膽固醇這一概念是時候丟棄了[17]。Yang 等[15]研究揭示了HDL-C 與癌癥發病率之間存在U 型關系，表明HDL-C 水平過高或者過低均容易導致癌癥的發生。一項巢式病例對照研究報道，高水平的血清HDL-C和載脂蛋白A1（ApoA1）增加乳腺癌風險，盡管其潛在機制尚不清楚[18]。一項Meta 分析提示，低血漿HDL-C 水平未能預測特異性部位癌癥風險的增加[19]。另有研究發現，HDL-C 水平較高的個體有較高的非心血管和全因死亡風險[20]。一項納入37 項前瞻性隊列研究表明，HDL-C 水平與各種原因引起的死亡、心血管疾病死亡和癌癥死亡呈J 型劑量-反應關系，極高和極低的HDL-C 水平均可增加死亡風險[21]。這些研究表明，較高的HDL-C 水平可能并不代表良好的預后。可以猜想，如此多的死亡患者可能部分歸因于癌癥。

本研究提示，高水平HDL-C 可能增加腫瘤的發生風險。可有以下解釋，越來越多的學者認為HDL 的保護作用與其功能有明顯的相關性[2,12]。雖然HDL 有調節炎癥或抗氧化應激的能力，而炎癥或氧化應激與癌癥的發病機制有關[22]，但HDL- C 只是反映血液中HDL 顆粒所攜帶膽固醇量的一個指標。HDL 在膽固醇含量高的血液中可能成為促炎因子[23]。ILLUMINATE 試驗顯示，使用膽固醇酯轉移蛋白抑制劑會增加HDL-C 水平，進而增加癌癥和感染的發生率。另外，HDL-C 和癌癥之間的關系可以部分由心血管競爭風險解釋，死于心血管疾病的受試者可能具有較低的HDL-C 水平，因此降低了低HDL-C 水平個體的癌癥比例。

本研究的局限性：（1）缺乏關于HDL 顆粒及ApoA1（可以估測HDL 顆粒量）的信息，其可能有助于了解HDL 的功能。（2）不能除外飲食等混雜因素對研究的影響。（3） 隨訪過程中缺乏調脂藥物的使用信息。（4） 本研究的參與者男性占優勢，性別差異較大。

本研究發現，低水平HDL-C 增加ASCVD 的發生風險，高水平HDL-C 可能增加腫瘤的發生風險。過低及過高水平的HDL-C 均可能不利于健康，因此，可能更應該多加考慮HDL-C 功能而不是其數量對疾病的影響。同時，需要更多大規模的前瞻性試驗和進一步的實驗來證實這些結果和解釋上述現象發生的機制。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突