脂蛋白(a)水平與心房顫動發病風險相關性的Meta 分析和試驗序貫分析

張小雪 薄雅坤 宋潔 湯寶鵬 周賢惠

心房顫動（房顫）是臨床上最常見的快速性心律失常之一，房顫患者發生缺血性腦卒中的風險增加了4～5 倍[1]。同時，房顫是心力衰竭、心肌梗死、認知功能下降、癡呆癥等疾病的公認危險因素，且顯著增加致殘及死亡風險[2]。2019 年，全球約有5 970 萬例房顫患者[3]，預計至2050 年，歐洲將有1 800 萬房顫患者，亞洲房顫患者人數將達到7 200萬[4]。房顫導致的經濟和醫療負擔隨著其患病率升高而逐漸加重。

吸煙、肥胖、糖尿病、高血壓等是房顫的已知危險因素，均會增加房顫的發病風險[5]。肥胖常伴隨血脂異常。近年來，脂蛋白(a) [Lp(a)]逐漸成為臨床備受關注的血脂指標。Lp(a)由包含載脂蛋白B-100的低密度脂蛋白顆粒、載脂蛋白A 和氧化磷脂組成。Lp(a)升高被證實為冠心病、缺血性腦卒中等心血管疾病的危險因素[6-7]。然而，Lp(a)水平對房顫發病風險的影響仍存在較大爭議。一些研究結果顯示，兩者之間無明顯關聯[8-9]；另一些研究結果則表明，Lp(a)升高與房顫發病風險降低有關[10-11]；孟德爾隨機化研究亦未得出一致結果[12-14]。

鑒于房顫患病率不斷升高及疾病負擔不斷增加，確定Lp(a)水平與房顫發病風險之間的關系對于加強房顫管理具有重要的公共衛生意義。本研究全面收集評估Lp(a)水平與房顫發病風險相關性的隊列研究，進行系統綜述和Meta 分析，同時采用試驗序貫分析（TSA）來驗證Meta 分析結果。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準

納入標準：（1）研究類型：前瞻性和回顧性隊列研究；（2）研究對象：年齡≥18 歲；（3）暴露因素：不同水平的Lp(a)；（4）效應指標：校正多因素后的房顫RR、HR、OR 及95%CI。

排除標準：（1）病例報告、會議摘要、綜述、Meta 分析、動物實驗；（2）無法提取數據或數據缺失的研究；（3）文獻語言類型非英文和中文；（4）重復發表的研究。

1.2 文獻檢索策略

本研究已在系統評價的國際化前瞻性注冊數據庫PROSPERO 上注冊（注冊號：CRD42022380417），并按照PRISMA 聲明規范撰寫和報告[15]。通過檢索PubMed、Embase、 Cochrane 圖書館 、中國知網、萬方數據庫、維普網、中國生物醫學文獻數據庫，納入評估血清Lp(a)水平與房顫發病風險相關性的所有中英文研究，檢索時間為自建庫至2022年11月。英文檢索詞：lipoprotein(a)或Lp(a) 、atrial fibrillation 或AF。中文檢索詞包括：心房顫動或房顫、脂蛋白(a)。此外，手工檢索相關評論文獻的所有參考文獻列表來確定相關研究。

1.3 文獻篩選和資料提取

由兩位研究者獨立審查文獻的標題及摘要，雙方有分歧時通過與第三位研究者協商一致的方式解決，若可能相關，則檢索全文以確定是否最終納入。文獻篩選完成后，由兩位研究者獨立提取以下數據：（1） 納入研究的基本情況，包括題目、第一作者、發表年份、涉及國家和研究類型；（2）納入研究的基線特征，如樣本量、性別、年齡、隨訪時間；（3）暴露變量、暴露水平；（4）效應指標：血清Lp(a)水平最高者對比最低者的風險效應指標（RR、HR 或OR）及95%CI（根據最全校正模型得出）。通過兩位研究者共同協商提取數據，如有分歧，通過與第三位研究者協商一致的方式解決。

1.4 納入研究的偏倚風險評價

采用紐卡斯爾-渥太華量表（NOS）評價文獻的偏倚風險[16]。兩位研究者從3 個方面獨立評價文獻質量：研究人群選擇、可比性、暴露評價或結果評價。如評分≥7 分，認為偏倚風險低。

1.5 統計學方法

采用Stata 16.0 進行Meta 分析。若納入研究報告的效應指標不一致時，將OR、RR、HR 直接視為RR[17]。通過Hamling 等[18]制作的Excel 宏文件將少數以最高Lp(a)水平者作為參照的原始研究轉換為以最低水平者作為參照。將血清Lp(a)水平最高者對比最低者的RR 及相應95%CI 用于計算Meta 分析合并效應量。若各研究結果間異質性小（I2＜50%，P ≥0.1），采用固定效應模型合并RR，否則（I2＞50%，P＜0.1）采用隨機效應模型。使用Egger's 檢驗量化是否存在發表偏倚，P＜0.1 為差異有統計學意義。按照納入研究類型、發表年份、研究對象年齡、涉及國家、是否校正心力衰竭或糖尿病進行亞組分析，評估上述因素對合并效應量的影響及探討異質性來源。采用單因素Meta 回歸分析探討異質性的顯著影響因素。采用敏感性分析來驗證結果的穩健性：（1）通過逐一剔除納入研究來評估每項研究對總估計效應量的影響；（2） 剔除單一性別的研究后計算合并RR。

在進行Meta 分析時，時間-事件數據被當作二分類事件處理可能會導致統計效能降低[19]。因此，本研究采用Stata 16.0 和R 4.1.1 軟件進一步針對房顫發病風險的時間-事件數據進行TSA。TSA 通常用于控制累積Meta 分析的Ⅰ型錯誤（α）和Ⅱ型錯誤（β），基于O'Brien-Fleming 損耗函數，指定α為5%，β 為20%（統計效能為80%），當房顫相對發病風險降低15%時進行TSA。如果累積Z 曲線穿過先驗信息量線或同時穿過TSA 界值線和傳統界值線，表明Meta 分析結果具有穩健性，無需進一步研究。

2 結果

2.1 文獻篩選結果及納入研究的基本特征

共檢索到689 篇文獻，其中5 項研究[8-11,20]符合納入標準，共包括489 351 例受試者，文獻納入流程見圖1。在納入的5 項研究中，4 項為前瞻性隊列研究[8-10,20]，1 項為回顧性隊列研究[11]；4 項研究同時納入了男性和女性受試者[9-11,20]，其余1 項研究僅納入女性受試者[8]；NOS 評分顯示，所有研究的質量評分均≥7 分（表1）。

表1 納入研究的基本特征

圖1 文獻納入流程

2.2 Meta 分析結果（圖2）

圖2 血清脂蛋白(a)水平與心房顫動發病風險相關性的Meta 分析森林圖

校正多個因素后，血清Lp(a)水平最高者與最低者相比，房顫發病風險并未顯著增加（合并RR=0.92，95%CI：0.78～1.09，Z=0.94，P=0.349）。

2.3 亞組分析結果（表2）

表2 亞組分析結果

根據納入研究類型、發表年份、受試者年齡、涉及地區、是否校正心力衰竭或糖尿病進行亞組分析，文獻發表年份和受試者年齡均以文獻中所報告指標的中位數為分組依據。按年齡劃分的亞組分析結果顯示，在受試者平均年齡≥62 歲的研究中，Lp(a)水平較高（≥29.9 mg/dl）與房顫發病風險降低有關（RR=0.85，95% CI：0.75～0.96，Z=2.65，P=0.008）。

2.4 單因素Meta 回歸分析結果

單因素Meta 回歸分析評估了研究類型、發表年份、涉及國家、受試者年齡、是否校正心力衰竭或糖尿病對各研究間異質性的影響，結果顯示，受試者年齡是各研究間異質性的影響因素（P=0.043）。

2.5 敏感性分析及發表偏倚檢測結果

對納入研究所涉及的房顫發病風險進行敏感性分析，結果顯示，剔除任何一項研究后，合并效應量均未受到影響（圖3）。剔除其中受試者為單一性別（女性）的研究[8]后，合并RR 為0.91（95%CI：0.75～1.11，Z=0.90，P=0.370）。Egger's 檢驗提示無明顯發表偏倚（P=0.175）。

圖3 敏感性分析結果（逐一剔除法）

2.6 TSA 結果

將符合時間-事件數據的4 項研究[8-10,20]進行TSA，累積Z 曲線與先驗信息量線相交，未穿過傳統界值線和TSA 邊界線（圖4）。TSA 結果顯示，當前Meta 分析結果穩健，即可得出Lp(a)水平與房顫發病風險無關聯的陰性結論。

圖4 試驗序貫分析結果

3 討論

本研究系統評價了Lp(a)水平對房顫發病風險的影響，并對房顫發病風險的時間-事件數據進行TSA 來加以驗證。結果發現，Lp(a)水平與房顫發病風險無顯著關聯，即相較于低Lp(a)水平者，高Lp(a)水平者中的房顫發病風險未顯著降低。同時，TSA 結果表明，Meta 分析結果穩健。值得注意的是，亞組分析結果顯示，在受試者平均年齡≥62 歲的研究中，高Lp(a)水平者的房顫發病風險降低了15%。

本研究合并效應量結果提示，Lp(a)水平升高者的房顫發病風險有降低的趨勢（RR=0.92，P=0.349）。一項納入9 項大型隊列研究的Meta 分析顯示，低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平與新發房顫風險呈負相關，LDL-C 水平每升高1 mmol/L，房顫發病風險降低5%（RR=0.95，95%CI：0.92～0.97）[21]。另一項研究發現，Lp(a)水平≥30 mg/dl 者的房顫發病風險降低了16%[10]。考慮到Lp(a)為LDL-C 的一種特殊形式，其與房顫發病風險呈負相關的潛在病理機制如下：（1）炎癥可能是Lp(a)水平與房顫發病風險關聯的橋梁。LDL-C 水平在炎癥性疾病患者中降低[22]，推測Lp(a)水平也可能因存在炎癥而降低。因此，Lp(a)水平降低可能反映房顫發生過程中的炎癥狀態[4,23]。（2）膽固醇效應可能是Lp(a)水平與房顫發病風險關聯的基礎。Lp(a)結構中的低密度脂蛋白樣顆粒約含有30%～46%的膽固醇[24]。膽固醇通過調節心臟離子通道影響心肌細胞膜的穩定性，其潛在機制比較復雜，尚未完全闡明。因此，Lp(a)水平和房顫發病風險之間的反向關聯可能是由于膽固醇穩定心肌細胞膜后防止心肌細胞異常放電的結果[25]。而且一項體外實驗表明，膽固醇一旦耗竭，可通過激活蛋白激酶A 及鈣蛋白酶，導致心肌細胞收縮功能障礙和肌原纖維斷裂[26]。

隨機誤差會增加累積Meta 分析出現假陽性和假陰性的概率，因此，本研究采用TSA 來驗證Meta分析結果的可靠性。TSA 結果顯示，累積Z 曲線超過先驗信息量，說明已達到Meta 分析所需的信息量，即可定義Lp(a)水平與房顫發病風險之間的關系，無需開展更多的前瞻性研究來進行驗證。

在本研究中，亞組分析結果提示，Lp(a)水平升高（≥29.9 mg/dl）僅在受試者平均年齡≥62 歲時與房顫發病風險呈顯著負相關。Lp(a)由遺傳決定，隨著時間的推移，男性與絕經后女性的Lp(a)水平保持相對穩定[27]。一項針對6 593 名多種族受試者的美國前瞻性隊列研究表明，Lp(a)水平與房顫發病風險之間的負相關關系主要由非白人驅動；中國人群的Lp(a)水平每升高1.1 mg/dl，房顫發病風險降低21%（HR=0.79，95%CI：0.63～0.99，P=0.047）[10]。 來 自中國的一項回顧性隊列研究也得出了相同的結果，并且僅在女性中觀察到二者之間的負向關聯[11]。因此，造成各研究結果差異的可能原因是受試者種族構成不同，而非年齡對Lp(a)水平的直接影響。然而，由于本Meta 分析納入的研究較少，無法通過種族、性別進行亞組分析，因此，目前尚不明確Lp(a)水平與房顫發病風險之間的關聯是否因種族和性別不同而存在差異。

本研究存在以下局限性：（1）各研究間異質性較大，年齡可能是異質性的來源；（2）符合研究主題的研究數量較少，且僅有少量研究報告了不同種族或不同性別受試者中Lp(a)水平與房顫發病風險的相關性，因此無法通過種族、性別進行亞組分析；（3）受限于納入研究數量較少，未能進一步進行Lp(a)水平與房顫發病風險的劑量-反應Meta 分析。

總之，本研究顯示，總體上，Lp(a)水平與房顫發病風險無關聯，但在年齡≥62 歲的人群中，Lp(a)水平與房顫發病風險呈負相關。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突