強化免疫抑制治療聯合阿伐曲泊帕成功救治并發腦出血的肝炎相關再生障礙性貧血1例

肖瀅 常龍 陳苗

再生障礙性貧血(aplastic anemia,AA)是以全血細胞減少、骨髓造血功能衰竭為特征的一種血液系統疾病[1]。老年AA約占全部AA病人的1/3[2],具有發病率高、感染及出血風險大、治療耐受性差、生存期短等特點。肝炎相關再生障礙性貧血(hepatitis associated aplastic anemia,HAAA)是一種特殊類型的AA,較為罕見[3],起病較急,病情更為兇險,多見于急性肝炎后的2～3個月。本文報道1例罕見的合并腦出血的老年極重型HAAA,我科采用抗淋巴細胞免疫球蛋白(antilymphocyte globulin,ALG)聯合環孢素及阿伐曲泊帕成功救治。

1 病例資料

病人,女性,61歲,主訴“發現皮膚黏膜出血1月余”于2021年12月就診。病人于2021年11月無明顯誘因出現多發皮膚出血點、瘀斑,鼻衄,少許牙齦出血,無發熱。2021年12月8日就診外院查血常規:WBC為1.33×109/L,Hb為122 g/L,網織紅細胞百分比(RET%)為0.38%,PLT為3×109/L。肝功能:白蛋白為42.5g/L,ALT為2526 U/L,AST為1855 U/L,總膽紅素為87.4μmol/L,直接膽紅素為68.6μmol/L,乳酸脫氫酶為471 U/L,γ-谷氨酰轉肽酶(γ-GT)為302 U/L。乙肝五項:HBcAb(+)、HBeAb(+)、HBsAb(+)。HBV-DNA、HCV-RNA、HEV-IgM/IgG、HGV-IgG均為(-)?？购丝贵w譜、抗中性粒細胞胞漿抗體、自身免疫性肝炎相關抗體(-),骨髓涂片及骨髓活檢提示增生低下。12月9日病人出現言語不利、意識模糊,無肢體活動障礙,頭顱CT提示左側顳頂葉交界區腦出血伴周圍水腫。予粒細胞集落刺激因子、輸血小板、護肝、脫水降顱壓等對癥支持治療,全血細胞持續減少。12月27日開始發熱,體溫最高39 ℃,腹部彩超提示膽囊炎,轉入我院治療。既往史:1型糖尿病21年,長期皮下胰島素泵治療,近期血糖控制不佳;原發性甲狀腺功能減退癥,長期口服優甲樂75μg/d治療。

2021年12月27日復查血常規:WBC為0.25×109/L,中性粒細胞計數(NEUT)為0.01×109/L,Hb為63 g/L,平均紅細胞體積(MCV)為91.4 fl,RET%為0.27%,網織紅細胞計數(RET)為7.5×109/L,PLT為42×109/L(輸注單采血小板后)。肝功能:白蛋白為28 g/L,ALT為124 U/L,AST為82 U/L,γ-GT為159 U/L,總膽紅素為37μmol/L,直接膽紅素為21μmol/L,血糖為20μmol/L。流式陣發性睡眠性血紅蛋白尿癥(paroxysmal nocturnal hemoglobinuria,PNH)克隆檢測粒細胞CD55、CD59、FLEAR表達均為100%。骨髓細胞形態學:增生極度低下,粒紅比為1.33,淋巴細胞比例占91%,粒系僅見中性分葉核粒細胞,占4.0%,紅系少見,紅細胞大小不等,可見非造血細胞及非造血細胞團,全片未見巨核細胞。骨髓活檢:骨髓組織中造血組織顯著減少,脂肪組織增多,巨核細胞偶見。骨髓免疫分型未見異常表型細胞,骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndrome,MDS)/骨髓增殖性腫瘤(myeloproliferative neoplasm,MPN)/急性髓細胞性白血病(acute myeloid leukemia,AML)相關基因二代測序未見異常突變,染色體核型46,XX[5]。頭顱CT:左側顳頂葉交界區不規則高密度影,最大截面約13 mm×9 mm,周圍水腫帶,左側側裂池及左側側腦室后角受壓變窄。雙眼視力下降,眼科檢查提示視網膜出血。胸腹CT:雙側胸腔積液,右肺中下葉膨脹不全,膽囊壁水腫增厚,盆腔積液,胸腹盆壁皮下水腫。診斷:肝炎相關性再生障礙性貧血(極重型),腦出血,視網膜出血,膽囊炎,雙側胸腔積液,1型糖尿病。

治療:病人以肝功能顯著異常起病,嚴重全血細胞減少,并發腦出血、視網膜出血、感染,合并控制不佳的糖尿病,病情危重,予美羅培南抗感染、粒細胞集落刺激因子(G-CSF)升白細胞、輸注單采血小板維持PLT>20×109/L,復查頭顱CT,腦出血面積未繼續擴大,體溫恢復正常。根據血糖水平上調胰島素劑量控制血糖。于2022年1月4日予ALG 1500 mg[25mg/(kg·d)],1次/d,共5 d;口服環孢素A 75 mg,2次/d;阿伐曲泊帕60 mg,1次/d。予甲潑尼龍靜脈滴注預防血清病反應,口服泊沙康唑預防真菌感染。因憋氣、低氧血癥(自然狀態下指氧飽和度為87%),胸部CT提示右側胸水增多,右肺中下葉膨脹不全,較前加重,于2022年1月14日行右側胸腔穿刺置管引流,促進肺復張,癥狀緩解。強化免疫抑制治療期間無新發感染,監測肝功能穩定,ALT測定值小于2倍正常值上限,總膽紅素最高為45μmol/L,治療11 d后持續正常水平。復查頭顱CT提示腦出血及周圍水腫已吸收,神經系統癥狀消失。治療20 d時,NEUT>0.5×109/L,治療65 d后脫離輸血,治療76 d后脫離輸血小板。2022年4月22日血常規:WBC為4.09×109/L,NEUT為2.91×109/L,淋巴細胞計數(LYM)為0.75×109/L,Hb為113 g/L,PLT為28×109/L,RET為112×109/L,3個月療效評估為部分緩解(partial response,PR)[4]。

2 討論

AA是一種免疫介導的骨髓衰竭性疾病,年齡是影響病人生存的獨立因素[3]。瑞典一項研究中,60歲以上AA病人5年總生存率僅約38.1%,顯著低于40歲以下病人(5年總生存率為90.5%)[5]。一項納入歐洲和亞洲955例AA病人采用強化免疫抑制治療的研究顯示,60歲以上病人10年總生存率顯著低于20歲以下病人(38%比80%)[6]。老年AA病人常因多病共存、臟器功能衰退無法耐受異基因造血干細胞移植治療,主要采取免疫抑制治療。ALG聯合環孢素的強化免疫抑制治療療效明顯優于環孢素單藥治療(一線治療有效率:70%比39%)[3],但老年病人治療反應率低于年輕病人,且ALG增加感染、出血、心臟事件的風險,使合并癥多、感染風險高的老年病人難以積極采取標準強化免疫抑制治療,從而影響療效。

本例病人起病時肝功能顯著異常,診斷為HAAA,篩查病毒性肝炎,可以排除乙肝病毒感染繼發的AA。HAAA臨床罕見,僅占AA病人的1%～5%[7],往往因為病情危重,預后較差。因本例病人肝功能異常,對強化免疫抑制治療中的多種藥物耐受性差,而目前臨床用于AA治療的小分子促血小板生成素(TPO)受體激動劑艾曲泊帕、海曲泊帕均有潛在肝損傷的風險。阿伐曲泊帕為新型TPO受體激動劑,相較于其他類似藥物的優勢之一是對肝臟無明顯影響,已批準用于擇期行診斷性操作或手術的慢性肝病相關血小板減少癥,因此,本例HAAA病人肝功能保持正常,治療安全有效。

腦出血是AA病人最嚴重的并發癥,少見但可能致命。該例病人年齡>60歲,分型為極重型,LYM、RET均顯著下降,合并癥多(腦出血、1型糖尿病、膽囊炎、胸腔積液及肺不張),均為影響強化免疫抑制治療療效的不利因素。但經全面對癥支持治療、慎重評估后快速啟動ALG聯合環孢素A的強化免疫抑制治療,并予阿伐曲泊帕促進骨髓造血,成功恢復了造血。提示即使危重、預后差的AA病人經強有力的綜合診治,創造條件采取強化免疫抑制治療并聯合新藥仍能獲益。