胃腸道術后延遲性腸麻痹研究進展

劉宇 眭超 陶亮 王萌

胃癌常見的治療方式為手術治療,包括腹腔鏡和開放兩類手術方式。手術治療在提高胃癌病人生存率的同時,也帶來了一系列并發癥,延遲性術后腸麻痹(PPOI)便是常見的術后并發癥之一。術后第4天或之后符合以下5項中的兩項或更多可診斷為PPOI:(1)惡心或嘔吐;(2)過去24小時內不能耐受口服飲食;(3)在過去24小時內未排氣排便;(4)腹脹;(5)過去24小時內影像學檢查證實腸麻痹。最近的一項前瞻性多中心研究顯示,中國腹部開放手術的PPOI的發生率為14.13%(272/1925)[1]。Liang等[2]關于胃癌根治術PPOI病人的發病率研究結果為19.75%,其中腹腔鏡胃切除術后PPOI的發病率為14.14%,開腹胃切除術后PPOI發生率略高于腹腔鏡,為28.57%。

一、PPOI的相關機制

PPOI發生的機制仍不清楚,已經發現的相關機制大致分為四類:神經機制、炎癥機制、藥物影響以及其他機制。

1.神經機制:神經和免疫系統之間存在相互作用,腸道神經系統受到刺激后會釋放促炎細胞因子和趨化因子[3]。神經機制主要在術中及術后數小時內發揮作用。術中牽拉腸管刺激神經使交感神經過度興奮,迷走神經被抑制。交感神經通過抑制正常的胃動素復合體(MMC)模式導致胃腸運動減弱[4]。迷走神經在胃部神經支配密度最高,其次是小腸和結腸,迷走神經抑制導致胃腸道運動減弱或停止。其實早在切開皮膚時這些抑制反射就已經被激活,但神經機制的影響通常是一過性的,持續時間不長,而腸道炎癥機制一般會持續影響機體幾天[5]。

2.炎癥機制:腸道炎癥反應一般開始于術后4小時,腸道操作會刺激腸道內處于靜止期的巨噬細胞和中性粒細胞的募集、釋放炎癥介質、促炎細胞因子和內源性阿片肽等,從而降低胃腸道活動。腸道操作同時會刺激肥大細胞脫顆粒,脫顆粒會導致強烈的促炎反應,也是白細胞浸潤發展的重要步驟,肥大細胞激活致腸屏障發生改變,腔內細菌或細菌產物如內毒素等進入腸壁,進一步導致胃腸功能恢復延遲[6]。更具體的說,腸道操作會誘導CD103+樹突狀細胞(DC)釋放的IL-12激活靜止的TH記憶細胞,使之釋放干擾素(IFN)-γ,進而使巨噬細胞產生大量一氧化氮(NO)和前列腺素,NO的釋放導致腸道平滑肌收縮抑制、腸壁水腫[7]。研究發現,刺激迷走神經能激活膽堿能抗炎通路,釋放乙酰膽堿(Ach),Ach與α-7煙堿型受體相互作用抑制免疫細胞的激活,從而抑制腸道炎癥反應。Ach能增強腸道動力,Ach酶抑制劑,如新斯的明,能延緩Ach在突觸間隙的降解,對降低PPOI的發生率有效[8]。手術創傷會引起ATP的釋放,ATP會誘導腸神經膠質細胞(EGCs)增生和炎癥反應,進而導致腸麻痹(POI),而使用氨溴索拮抗ECGs上的ATP受體P2X2對POI的發生有拮抗作用,可能成為治療POI及PPOI的潛在藥理學靶點[9]。還有研究發現,PPOI病人糞便內毒素水平顯著升高,進一步研究發現,是由于脂多糖激活了p38絲裂原活化蛋白激酶通路,從而增加腸道炎癥,加重PPOI[10]。白介素6(IL-6)、IL-8、腫瘤壞死因子(TNF)-α等炎癥因子同樣會增加和延長PPOI發生的風險[11]。

3.藥物影響:術中麻醉劑的使用和術后使用阿片類藥物鎮痛同樣能引起和延長POI[4]。阿片受體密集分布于胃腸道,嗎啡及其他μ阿片受體激動劑會延遲胃排空,降低胃腸動力,擾亂結腸肌電活動,進而引起及延長PPOI的發生及持續時間[12],且阿片類藥物與受體結合后使肌間Ach的釋放受到抑制,進一步抑制胃腸蠕動。除了使用阿片類藥物等外源性因素,內源性阿片肽在術后PPOI的發生發展中也發揮了重要作用[12]。

4.其他機制:手術方式也是PPOI發生的重要因素之一,有研究表明,開放手術較微創手術相比,會明顯增加PPOI的發生率,圍手術期輸血和晶體輸注也有助于PPOI的發生[13]。其他任何能降低胃腸動力的因素,如合并癥等,都有導致POI延長的風險[3]。有研究指出,術中液體量對PPOI的發生發展也有重要影響,嚴格管理術中輸入量可幫助縮短病人術后康復所需時間[14]。而病人的心理因素,如緊張,焦慮等情緒也都會影響術后胃腸功能的恢復。機制的復雜性和相互作用也提示對于PPOI的治療不應該指望只解決單一的影響因素以達到預期效果。PPOI發生的相關機制,見圖1。

圖1 PPOI發生的相關分子機制

二、PPOI的輔助診斷

PPOI目前大多傾向于通過臨床表現進行診斷,缺乏技術手段幫助驗證診斷,最近有幾種記錄胃腸道動力的新技術,如動態光纖高分辨率(HR)結腸測壓[15]。另外一種非侵入性的方法是胃腸道電活動的皮膚記錄[16],利用下腹部的多通道皮膚表面電記錄結腸活動周期,形成電結腸圖(EColG),準確記錄了受試者在進食后結腸的電活動,證明通過記錄皮膚電活動能了解結腸活動狀態。同樣的,Gharibans等[17]通過改良非侵入性胃電(EGG)技術,將單通道技術升級為多通道并去除信號偽影,使EGG能更準確地揭示胃腸道肌電動力學。另一種非侵入性方法是對小腸以及大腸運動的MRI成像,在手術組腸蠕動減少診斷方面達到了96%的準確性,94%的敏感性和100%的特異性[18]。

三、PPOI的相關治療

目前,PPOI仍然沒有特定的治療藥物,雖然更早的時候Delaney等[19]已完成阿維莫泮(Alvimopan)的Ⅲ期臨床試驗,但是因為其對心臟的不良反應和高昂的成本,暫時沒有得到廣泛的使用。二甲基硅油是一種口服消泡劑,可以導致腸道內的氣泡聚集,從而促進排泄,結果顯示,使用二甲基硅油治療的病人和不使用西美康治療的病人術后胃腸功能恢復沒有顯著差異[20]。很少有研究揭示病人術前身體狀況對PPOI的影響,最近有研究發現,病人術前白蛋白水平能預測是否發生PPOI,具體來說,術前白蛋白水平低(臨界值為39.15g/L)的病人更容易發生PPOI[21],提示術前白蛋白水平可能作為獨立危險因素以預測PPOI的發生,為臨床預防PPOI的發生提供新的診療思路。多項研究指出,使用阿片類止痛藥會明顯延長病人術后胃腸功能恢復時間[6,21]。可能與阿片受體密集分布于胃腸道有關,術后減少阿片類止痛藥的使用或用非阿片藥物代替可能對胃腸道功能恢復有正向作用。利多卡因是常見的麻醉劑,具有止痛和抗炎作用, Paterson等[22]研究發現,與安慰劑對照組比較,圍手術期靜脈注射利多卡因對結腸手術后胃腸功能恢復有利。已經進行的多項研究均證實腹部術后病人實施電針療法對預防PPOI有積極作用[23]。有研究發現,嚼口香糖能減短病人腹部手術后至能耐受經口進食前這一階段的時間[24],另外一項相似的研究發現,咀嚼含有尼古丁的口香糖比普通口香糖效果更顯著[25],但有研究卻指出,嚼口香糖對術后早期能經口進食的病人并無益處[26]。

相關研究發現,PPOI發生的危險因素包括病人年齡≥65歲、開放手術、手術切口長度、疾病分期處于晚期(Ⅲ～Ⅳ)、注射七葉皂苷鈉、手術風險分級、聯合器官切除等[1]。其中,注射七葉皂苷鈉為保護性因素,能顯著降低PPOI的發生。多項研究指出,注射用七葉皂苷鈉可以促進腹部開放手術后病人胃腸功能的恢復[27],并明顯減輕手術切口和胃腸道的水腫[28]。七葉皂苷鈉能明顯降低術后粘連性腸梗阻的發生率[29]。β-七葉皂苷鈉的分子結構中的多環部分與糖皮質激素受體GR內源性配體氫化可的松相似,故七葉皂苷鈉的抗炎作用與糖皮質激素相似,但沒有糖皮質激素樣不良反應[30]。

四、展望

雖然PPOI已經受到外科學者越來越多的關注,但目前PPOI的發生機制尚無定論,仍然沒有明確的專家共識的診斷標準和治療手段;對本文提出的七葉皂苷鈉治療PPOI的相關研究還存在樣本量不足,減少PPOI發生率的機制不清楚,統計學方法存在缺陷,對藥物的有效性和安全性評估不足等問題。希望在后續的研究中能擴大樣本量,完善統計學方法并盡可能找出七葉皂苷鈉減少PPOI的相關機制,并完善七葉皂苷鈉在針對PPOI治療時的藥物有效性和安全性。我們還需要更多的研究以發現對PPOI有效果的藥物,以縮短病人住院時間,減少疾病痛苦。