欖香烯聯合洛鉑對晚期非小細胞肺癌合并惡性胸腔積液的療效觀察*

高樹會,張桂彬,閆 莉,高海祥,張愛麗,許金偉,蘇 艷,龐 博

河北省人民醫院:1.呼吸內科;2胸外科,河北石家莊 050000

非小細胞肺癌(NSCLC)是原發性支氣管肺癌(簡稱肺癌)按照組織病理學分類中的最常見的一種疾病,具有病死率高、生存率低、預后極差的特點,該病已經成為嚴重危害人類健康的呼吸系統危重病之一[1]。據統計,我國每年肺癌發病的人數約78.7萬,因肺癌死亡的人數約63.1萬,其發病率和病死率均為近10年來惡性腫瘤的首位[2]。惡性胸腔積液(MPE)是NSCLC受累胸膜后出現胸痛、呼吸困難、咳嗽為主要臨床癥狀的并發癥,其發病機制復雜且極易誘發肺部感染,從而增加了治療難度以及影響預后[3]。臨床上西醫治療NSCLC患者多應用靶向藥物治療、放射治療、化學藥物治療等方法,治療其MPE多為向胸膜腔內注入含鉑類化療藥,上述治療能夠殺滅部分癌細胞、減少胸腔積液[4]。但是上述治療存在明顯的神經毒性、腎毒性、損傷免疫功能的缺點,并且其臨床療效有待改善。我國傳統醫學中無NSCLC合并MPE病名,根據其臨床表現,可將本病歸納到“肺積”和“懸飲”等范疇。中醫藥抗腫瘤具有多靶點、多途徑的優勢,并且可降低西藥不良反應、耐藥性,中醫藥聯合西藥成為治療NSCLC合并MPE的有效途徑[5]。本研究觀察了欖香烯聯合洛鉑對晚期NSCLC合并MPE患者的效果,探討了中西醫結合治療的價值,現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2019年7月至2020年12月河北省人民醫院收治的60例晚期NSCLC合并MPE患者作為研究對象,將患者按照隨機數表法分為對照組和觀察組。對照組30例,男19例,女11例,年齡58～74歲,平均(66.24±5.11)歲;分類:腺癌20例,鱗癌10例;臨床分期:均為Ⅳ期患者。觀察組30例,男17例,女13例,年齡56～73歲,平均(62.49±7.18)歲;分類:腺癌19例,鱗癌11例;臨床分期:均為Ⅳ期患者。兩組患者年齡、性別、晚期NSCLC、臨床分期等基本情況比較差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性。 診斷標準:西醫符合《中華醫學會肺癌臨床診療指南(2019版)》[2]和《惡性胸腔積液診斷與治療專家共識》[6]相關診斷標準,并且經過影像學、組織病理學、實驗室檢查確診。中醫辨證參考《中醫內科學》[7]癌病和痰飲的診斷標準,主要表現為咳嗽、咳痰、痰少、咯血、呼吸困難、胸痛、低熱、盜汗、氣急、納差、舌暗紅、苔淡、脈弱。納入標準:(1)符合上述診斷標準,經纖支鏡、CT、X線、肺穿刺活檢、胸腔穿刺確診;(2)臨床分期為晚期;(3)生存期預計在3個月以上;(4)未經過手術治療、放療;(5)無合并其他臟器嚴重病癥;(6)年齡55～75歲;(7)患者生命體征平穩,認知功能正常并能配合治療;(8)無用藥禁忌癥及過敏藥物。排除標準:(1)不符合診斷標準,為早期肺癌;(2)接受過手術治療和放療;(3)生命體征不穩定;(4)年齡小于55歲或大于75歲;(5)對所用藥物過敏;(6)精神疾病,無法正常交流,不能遵醫囑;(7)合并其他臟器腫瘤;(8)近1年內或正在參加其他臨床試驗;(9)免疫功能異常,或者近期接受過免疫治療。本研究經過本院醫學倫理委員會批準(倫理審批號:2019-040-06),患者均簽署知情同意書。

1.2儀器與試劑 流式細胞儀(天津眾立生物科技有限公司,型號:CyFlow?Cube 8),臺式高速高性能冷凍離心機(湖南凱達科學儀器有限公司,型號:KH20R),多功能酶標儀(上海閃譜生物科技有限公司,型號:3000FA);流式抗體購自美國BD公司,細胞角蛋白十九片段(CYFRA21-1)、癌胚抗原(CEA)ELISA試劑盒購自武漢博士德生物工程有限公司。

1.3治療方法 兩組患者均給予營養支持、抑酸、止嘔、保肝等常規治療。對照組患者給予注射用洛鉑(海南長安國際制藥有限公司,國藥準字H20080359,規格:每支10 mg)30 mg/m2/次,1次/周,2%利多卡因10 mL及生理鹽水稀釋至50 mL注入胸腔內。觀察組在對照組基礎上給予欖香烯注射液(石藥集團遠大制藥有限公司,國藥準字H20110114,規格:每支0.2 g)0.2 g/m2/次,1次/周,2%利多卡因10 mL及生理鹽水稀釋至50 mL注入胸腔內。并囑兩組患者2 h內每隔15 min翻轉體位,促進藥物與胸腔充分接觸。兩組均治療4周后進行療效評定。

1.4觀察指標

1.4.1臨床療效 參考《中醫內科學》[7]和《實體瘤免疫治療療效評價標準》[8]制定。完全緩解(CR):中醫癥狀明顯緩解,病灶和積液完全消失且穩定4周以上;部分緩解(PR):中醫癥狀有所緩解,病灶長徑減少≥30%,積液減少≥50%,并維持4 周以上;穩定(SD):中醫癥狀無緩解,病灶長徑減少<30%,積液減少不足50% 或增加不超過25%;進展(PD):中醫癥狀加重,病灶和積液顯著增加并超過以前25%。疾病控制率(DCR)=(CR例數+PR例數+SD例數)/總例數×100%。

1.4.2T淋巴細胞亞群 應用流式細胞儀分別于治療前后晨起抽取兩組患者空腹外周靜脈血,置于乙二胺四乙酸(EDTA)抗凝管中,用于測定CD3+、CD4+、CD8+水平,并計算CD4+/CD8+值。

1.4.3血清腫瘤標志物 分別于治療前和治療1、2、4周抽取兩組患者空腹外周靜脈血,離心后取血清,應用酶聯免疫吸附法(ELISA法)檢測患者血清CYFRA21-1、CEA水平,操作嚴格按照試劑盒說明書進行:加入抗體100 μL、患者血清10 μL及樣品稀釋液40 μL,37 ℃孵育1 h,洗滌后加入顯色劑,37 ℃避光15 min,加入終止液,于酶標儀下檢測吸光度值,計算血清樣品濃度。

1.4.4中醫證候評分 參照《中醫內科學》[7],分別給予兩組患者咳嗽咳痰、胸痛、呼吸困難、咯血、低熱汗出五項指標評分,按照癥狀輕重分別給與0、1、2、3分,癥狀越輕評分越低。

1.4.5生活質量評價 分別于治療前和治療4周后,比較兩組患者治療前后的Karnofsky功能狀態評分(KPS評分),總分值為0～100分,分值越高患者生活質量越高。

1.4.6安全性評價 記錄兩組患者治療后胸痛、發熱、白細胞減少、血小板減少、肝功能和腎功能損傷不良反應發生情況。

2 結 果

2.1兩組患者臨床療效比較 觀察組DCR為66.7%(20/30),對照組DCR為46.6%(14/30),觀察組療效明顯優于對照組,差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較

2.2兩組患者治療前后T淋巴細胞亞群比較 兩組治療前CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+相比差異均無統計學意義(P>0.05)。兩組治療后觀察組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均高于對照組,CD8+低于對照組,差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后T淋巴細胞亞群比較

2.3兩組患者治療前、治療1、2、4周血清腫瘤標志物水平比較 兩組治療前CYFRA21-1、CEA水平比較差異均無統計學意義(P>0.05)。兩組治療1周CYFRA21-1、CEA水平均低于治療前,差異無統計學意義(P>0.05);兩組治療2、4周CYFRA21-1、CEA水平均低于治療前,且觀察組治療2、4周CYFRA21-1、CEA水平降低更明顯,差異有統計學意義(P<0.05)。見圖1。

注:與本組治療前比較,①P<0.05;與對照組治療2周比較,②P<0.05;與對照組治療4周比較,③P<0.05。

2.4兩組患者治療前后中醫證候積分、KPS評分比較 兩組治療前中醫證候積分(下肢腫脹、皮溫升高、皮膚暗紅、舌暗紅、脈沉)、KPS評分相比差異均無統計學意義(P>0.05)。觀察組治療后中醫證候積分均低于對照組,觀察組治療后KPS評分高于對照組,差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后中醫證候積分、KPS評分比較

2.5兩組患者治療后不良反應發生情況 觀察組治療后不良反應率為26.7%(8/30),對照組治療后不良反應率為60.0%(18/30),差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者治療后不良反應發生情況[n(%)]

3 討 論

晚期NSCLC患者的治療一般采用化療和放療,目前胸膜腔內注入含鉑類化療藥是臨床常用的化療手段,放療一般針對不耐受化療的患者。洛鉑是第三代烷化劑類的抗腫瘤藥物,可通過直接破壞癌細胞DNA結構及影響復制或轉錄功能,從而殺滅處于增殖周期各時相的細胞甚至包括G0期細胞。此外,洛鉑還可減少胸腔積液的滲出的作用,對MPE療效明確[9]。然而,許多患者應用洛鉑后存在胸痛、發熱、白細胞減少、血小板減少、肝功能和腎功能損傷的缺陷,臨床對于其并發癥的控制尤為重要。中藥具有作用溫和、不良反應少的特點,能夠明顯患者癥狀、提升生存質量,目前中西醫結合治療已經成為研究趨勢。

我國傳統中醫學中無晚期NSCLC合并MPE的直接病名,根據其癥狀表現,可歸納到“肺積”“懸飲”范疇,認為本病病位在胸肺、兩脅,與肝、腎相關,氣滯血瘀、水濕內停是本病的內在因素和病變基礎。基本病機為正氣虛損,陽虛氣化無權,痰濁水飲停聚于肺,治療當以扶助正氣、調和陰陽、兼祛表邪為主,即為提高機體免疫功能。欖香烯是郁金中提取的萜烯類化合物,具有顯著的廣譜抗腫瘤作用,以其作為主要成分制成的欖香烯注射液已廣泛應用于惡性胸腹腔積液和多種腫瘤的治療中[10]。其作用機制可能包括以下幾個方面:欖香烯可調節細胞因子平衡,改善T淋巴細胞亞群水平和機體的免疫水平。袁琴等[11]研究表明,欖香烯對機體的免疫功能有明顯的正向調節功能,可有效改善CD4+和CD8+水平。欖香烯可阻滯細胞周期、調控相關基因表達水平、抑制端粒酶活性,從而直接誘導腫瘤細胞凋亡[12];欖香烯可下調血管內皮生長因子水平,從而減少新生血管和腫瘤的生成,達到抑制腫瘤細胞的擴散。梁雨辰[13]研究表明,欖香烯的放療增敏機制可能與血管內皮生長因子水平下調相關。此外,欖香烯可降低西藥的耐藥性,曾暉等[14]研究顯示,欖香烯聯合化療藥物可有效逆轉動物模型耐藥性,可能與抑制Bcl-3基因的活性和P-gp的表達相關。

機體主要通過細胞免疫達到抗腫瘤的作用,T細胞是細胞免疫過程中效應細胞,而T細胞介導的免疫效應是由CD4+T細胞和CD8+T細胞介導形成[15]。因此,臨床在治療本病過程中及時監測CD4+T細胞和CD8+T細胞水平及CD4+/CD8+具有重要意義。血清腫瘤標志物檢測可輔助診斷惡性腫瘤和評估治療效果。CYFRA21-1對于肺癌具有較高的特異度和靈敏度,其水平升高提示NSCLC已到晚期或預后差[16]。CEA是一種廣譜腫瘤標志物,對早期肺癌診斷的特異度和靈敏度均不高,一般出現在腫瘤的中晚期[17]。一項Meta分析顯示,對于NSCLC檢測治療和預后,可將CYFRA21-1與CEA聯合檢測以提高診斷的陽性率[18]。

在NSCLC合并MPE的臨床治療中,應用欖香烯胸腔灌注可有效抑制胸腔積液的形成和轉移瘤生長。然而關于欖香烯和洛鉑聯合用藥的報道較少,二者聯合使用對NSCLC合并MPE的協同效果仍需進一步研究。為進一步改善MPE治療效果、減輕不良反應,使患者更易接受治療,本研究將欖香烯聯合洛鉑應用,為NSCLC合并MPE的臨床防治提供新思路。研究結果顯示,兩組治療2、4周CYFRA21-1、CEA水平均低于治療前,觀察組治療后中醫證候積分均低于對照組,觀察組治療后KPS評分高于對照組,且觀察組治療后不良反應率明顯低于對照組,提示欖香烯聯合洛鉑應用可有效減輕NSCLC合并MPE患者的臨床癥狀,提升生存質量,對療程中出現的并發癥亦有所改善,起到了明顯的協同增效和減毒作用。經欖香烯聯合洛鉑治療后,患者外周血T淋巴細胞亞群(CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+)水平亦得到明顯改善,表明欖香烯聯合洛鉑治療可提高NSCLC合并MPE患者機體免疫功能,使患者惡液質狀態進一步改善。

綜上所述,本研究欖香烯聯合洛鉑對晚期NSCLC合并MPE患者臨床療效顯著,療效明顯優于洛鉑單獨治療,但尚缺乏長期生存資料的數據,二者長期療效尚未比較,且研究發現二者聯合應用引起的血液系統不良反應和肝腎毒性較洛鉑單獨應用明顯減輕,同時可有效提高患者機體免疫功能,提示其良好的安全性和較高的臨床應用價值。但本研究的臨床樣本量偏少,相關機制研究也欠深入,應進一步擴大研究規模并開展體內外實驗深入探討其作用機制。