從肝論治體外受精-胚胎移植術(shù)后先兆流產(chǎn)※

霍 艷,陳 萍,朱俊楠,李宗遠(yuǎn)

(1.河南中醫(yī)藥大學(xué),河南 鄭州 450046;2.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院,河南 鄭州 450000)

隨著三孩生育政策的實(shí)施,有生育訴求的高齡女性越來(lái)越多,但由于高齡、輸卵管不通等因素?zé)o法自然受孕,需要運(yùn)用輔助生殖技術(shù)。人類(lèi)輔助生殖技術(shù)不斷發(fā)展進(jìn)步,體外受精-胚胎移植術(shù)(IVF-ET)成為治療不孕癥的重要方法[1]。然而胚胎染色體異常、高齡、肥胖、超促排卵后引起激素水平紊亂等增加了IVF-ET后的先兆流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn),IVF-ET 后的不良妊娠結(jié)局率高于自然妊娠者[2-4]。為提高IVF-ET 后先兆流產(chǎn)患者的抱嬰率,臨床上多提前給予干預(yù)[5],進(jìn)行保胎治療以降低流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)。

筆者多年臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn),IVF-ET 后出現(xiàn)先兆流產(chǎn)的孕婦多為高齡且體形肥胖,以肝郁氣滯型最為常見(jiàn),肝疏泄與藏血失職,日久損傷肝血、肝陰,治療時(shí)應(yīng)注重對(duì)肝陰、肝血的固護(hù)與滋補(bǔ)。臨證時(shí)結(jié)合患者血清學(xué)檢測(cè)及超聲檢查結(jié)果,四診合參,辨病與辨證并舉,可取得較好的療效,現(xiàn)闡述如下。

1 臟腑辨證,注重肝臟

1.1 肝木應(yīng)春,升發(fā)疏泄 肝在五行屬木,在季應(yīng)春,為萬(wàn)物生發(fā)之始,肝氣的涵養(yǎng)對(duì)受孕及胚胎生長(zhǎng)發(fā)育尤為重要。IVF-ET 是在女性無(wú)法正常排卵受精的情況下輔助受精,促排卵后取卵、體外受精、培養(yǎng)、移植等過(guò)程都無(wú)法得到母體滋養(yǎng),缺乏肝之敷和,不利于后期胚胎發(fā)育[6]。葉天士在《臨證指南醫(yī)案》中強(qiáng)調(diào)“女子以肝為先天”,肝疏泄功能對(duì)女子生殖功能尤為重要。現(xiàn)代社會(huì)的快節(jié)奏生活、高強(qiáng)度壓力及環(huán)境改變等,對(duì)現(xiàn)代女性影響較大,易使肝疏泄失常,氣機(jī)失調(diào),不利于受孕及胚胎發(fā)育。多次胚胎移植后妊娠失敗的不孕癥患者多已高齡[7],且求子心切,勞心耗力,抑郁傷肝,肝失疏泄,藏血失職,更傷腎氣,從而加重病情。

《傅青主女科》言:“養(yǎng)胎半系于腎水,然非肝血相助,則腎水實(shí)有獨(dú)力難支之勢(shì)。”胎兒生長(zhǎng)需肝血資助。肝疏泄失常,則血液運(yùn)行輸布障礙,加之藏血功能失職,易出現(xiàn)陰道出血癥狀。出血日久,則肝血虧虛,血虛無(wú)以滋養(yǎng)胞宮,加重出血,形成惡性循環(huán)。氣為陽(yáng),血為陰,出血后陰血耗傷,肝陰不足,無(wú)以濡養(yǎng)胞宮,導(dǎo)致胞宮筋脈攣急,無(wú)法正常疏泄,血液運(yùn)行失常,易積血于胞宮,發(fā)為先兆流產(chǎn)。氣為血之帥,孕期可因多種原因?qū)е職馐8],其中肝氣尤盛,肝氣盛則推動(dòng)血液運(yùn)行之力旺盛,加重胎漏、胎動(dòng)不安。

1.2 肝腎同源,互資互用 肝藏血,腎藏精,精血同源,藏瀉互用,肝陰有賴(lài)于腎陰資助,腎精需依靠肝血滋養(yǎng),二者一榮俱榮,一損皆損,行IVF-ET 治療的患者多病程較長(zhǎng),久病及腎,陰陽(yáng)俱損。《女科經(jīng)綸》引《女科集略》言:“女之腎臟系于胎,是母之真氣,子所賴(lài)也。”胞絡(luò)系于腎,腎主藏精和臟腑氣化,一身陰氣的源泉,腎虛則藏精失職,而孕婦多腎虛,使胎失所系,出現(xiàn)腰膝酸軟、腹痛下墜、陰道出血等癥狀。《素問(wèn)·陰陽(yáng)應(yīng)象大論》言:“水生咸,咸生腎,腎生骨髓,髓生肝。”腎精與肝血一損俱損,腎陰不足,虛火內(nèi)生,損傷陰絡(luò)[9]。肝腎同源,腎水枯竭,水不涵木,進(jìn)一步影響肝藏血功能的發(fā)揮,導(dǎo)致肝腎虧損。王薇[10]探究IVF-ET后有先兆流產(chǎn)傾向患者的中醫(yī)證候分布規(guī)律,發(fā)現(xiàn)高齡患者多有腰膝酸軟、胸脅脹痛等癥狀,脈象多弦細(xì),舌質(zhì)紅少苔,屬肝腎陰虛。

1.3 先天不足,激素紊亂 隨著基因組學(xué)、代謝組學(xué)、免疫組學(xué)及分子生物學(xué)的發(fā)展,輔助生殖技術(shù)也取得長(zhǎng)足進(jìn)步。近年有越來(lái)越多的高齡患者就診,且由于女性生育一胎年齡的逐年增加,術(shù)后先兆流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)也增加。IVF-ET 的受精卵的卵細(xì)胞是超促排卵后取出的卵子,促排卵藥物的使用可導(dǎo)致孕婦激素水平紊亂,降低其子宮內(nèi)膜容受性,損傷黃體功能,進(jìn)而影響胚胎著床發(fā)育,易引發(fā)先兆流產(chǎn)[7]。即先天不足,不利于后期著床發(fā)育。促排卵藥物的使用可影響垂體對(duì)促性腺激素的釋放,導(dǎo)致雌孕激素釋放紊亂,無(wú)法維持受精卵或胚胎的發(fā)育,即肝腎不足,腎精乏源,導(dǎo)致肝腎虧損,無(wú)法滋養(yǎng)胎兒。胚胎移植后應(yīng)盡早給予黃體支持,預(yù)防并糾正雌孕激素水平失衡,中藥也可干預(yù)進(jìn)行保胎。肝臟是免疫器官,有研究發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜容受性及胚胎生長(zhǎng)與免疫系統(tǒng)密切相關(guān),子宮內(nèi)膜微環(huán)境受母體的免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié),以調(diào)節(jié)蛻膜化反應(yīng)、滋養(yǎng)細(xì)胞侵入和血管重構(gòu),促進(jìn)胚胎生長(zhǎng)發(fā)育[11]。綜上,IVF-ET 后先兆流產(chǎn)患者治療時(shí)應(yīng)重視對(duì)肝臟的調(diào)護(hù)。

2 補(bǔ)瀉兼施,肝腎同治

2.1 滋腎柔肝 腎為肝之母,《傅青主女科》言:“肝為腎之子,肝郁則腎益郁。”肝與腎藏瀉互用、陰陽(yáng)互資。治療IVF-ET 后先兆流產(chǎn)應(yīng)肝腎同治,突破傳統(tǒng)固腎安胎補(bǔ)益大法,巧用滋水涵木、子虛補(bǔ)母法,滋腎陰以柔肝疏肝,改善母體情志及內(nèi)分泌環(huán)境,提高子宮內(nèi)膜容受性[12]。治療本病用藥需精專(zhuān),選取滋陰養(yǎng)血的藥物如熟地黃、阿膠、白芍、枸杞子、女貞子、墨旱蓮、山茱萸等;“善補(bǔ)陰者,必于陽(yáng)中求陰,則陰得陽(yáng)升而源泉不絕”,故加入補(bǔ)陽(yáng)藥如菟絲子、桑寄生、杜仲、續(xù)斷等,以達(dá)陽(yáng)中求陰之效,既使陰陽(yáng)互資,又能固腎安胎。胚胎的生長(zhǎng)發(fā)育有賴(lài)于腎陰滋潤(rùn)、腎陽(yáng)溫煦,胚胎移植后應(yīng)及時(shí)補(bǔ)腎固沖。研究發(fā)現(xiàn),菟絲子等含有增強(qiáng)子宮內(nèi)膜容受性的因子,能提高孕婦血清孕酮、雌二醇水平[13],抑制子宮內(nèi)膜蠕動(dòng),促進(jìn)子宮內(nèi)膜衰老,有益于胎兒生長(zhǎng)發(fā)育。

2.2 補(bǔ)中兼清,調(diào)暢情志 《傅青主女科》言:“血者陰也,虛則陽(yáng)亢,亢則害矣……而火熾陰水不能速生以化血,所以陰虛火動(dòng)……兩火相合,焚逼胎兒,此胎之氣以下墜也。治法宜清胞中之火,補(bǔ)腎中之精。”IVF-ET后陰血耗傷,陰虛血熱,熱擾沖任,損傷胎氣,應(yīng)及時(shí)滋陰養(yǎng)血。行IVF-ET 治療的患者多病程較長(zhǎng),勞心耗氣,過(guò)度焦慮,易損傷肝陰,日久化火,應(yīng)在滋陰的同時(shí)適當(dāng)瀉火,于補(bǔ)陰藥中配伍適量清熱藥,如黃芩、白術(shù)、苧麻根、牡丹皮、澤瀉、鹽知母、枳殼。熱有微甚,清熱藥的用量要根據(jù)病情權(quán)衡,若虛更甚,補(bǔ)陰藥配伍少量清熱藥,陰長(zhǎng)后自能制約陽(yáng);若熱勢(shì)偏盛,恐火旺爍陰,應(yīng)滋陰與清火并重,可適當(dāng)增加清熱藥的應(yīng)用,臨證時(shí)可根據(jù)不同癥狀增減。此外,該病患者多有焦慮、抑郁情緒,影響睡眠質(zhì)量。思慮過(guò)多,抑郁傷肝,IVF-ET后應(yīng)注意休息,避免重體力勞動(dòng)。精神因素與先兆流產(chǎn)關(guān)系密切,心理狀態(tài)和情緒變化皆會(huì)影響正常妊娠[14],為保持良好心態(tài),創(chuàng)造有利于胚胎著床發(fā)育的母體環(huán)境,應(yīng)有針對(duì)性地制訂心理調(diào)節(jié)干預(yù)計(jì)劃,也可加用疏肝解郁、滋養(yǎng)肝陰的藥物。

3 病案舉隅

患者,女,34 歲,2021 年5 月10 日初診。主訴:IVF-ET 后25 d,陰道少量出血伴腰骶酸痛2 d。患者因多年未孕于2021年4月在外院行IVF-ET,并給予常規(guī)黃體支持治療,2 d前陰道少量出血,色暗質(zhì)稀,腰骶部酸痛,伴頭暈心慌,急躁易怒,偶有潮熱、口燥咽干,皮膚干燥,納可,眠差,大便2 d 1行,小便短少色黃。舌質(zhì)紅,苔少,脈弦細(xì)。輔助檢查:血人絨毛膜促性腺激素(HCG)13 597.8 mIU/m L;B超示宮內(nèi)早孕見(jiàn)孕囊,未見(jiàn)明顯胚芽及原始心管搏動(dòng)。西醫(yī)診斷:先兆流產(chǎn);體外受精-胚胎移植術(shù)后。中醫(yī)診斷:胎動(dòng)不安,肝腎虧損證。治宜滋腎養(yǎng)肝,固沖安胎。處方:菟絲子、苧麻根各30 g,熟地黃、女貞子、墨旱蓮各10 g,阿膠(烊化兌服)、山萸肉、醋香附、炙甘草各6 g,白術(shù)12 g,黃芩片9 g,黨參片、牡丹皮、白芍、酸棗仁各15 g,三七粉3 g(沖服),10劑。水煎服,每日1劑,早晚各1次。不適隨診。2021年5月24日二診:IVF-ET后39 d。患者陰道出血減少,僅小便擦拭后紙巾上有少量褐色分泌物,腰骶酸痛減輕,口不干,煩躁焦慮,睡眠仍不佳,二便可。B 超檢查示已見(jiàn)胎心。前方酸棗仁加至30 g,加柴胡10 g,煅龍骨(先煎)、煅牡蠣(先煎)各15 g,煎服法如前,繼服7劑。2021年6月2日三診:IVF-ET 后48 d。患者服上藥2 d后已無(wú)陰道出血及褐色分泌物,偶感腰骶部輕微酸痛,煩躁感消失,睡眠佳。舌淡紅,苔薄白,脈弦滑。初診方去苧麻根、三七,再服7劑。孕11周后隨訪(fǎng),B 超檢查示宮內(nèi)孕11+周,胎兒存活。

按語(yǔ):本案患者在IVF-ET 后25 d就診,此時(shí)陰道少量出血伴腰骶部酸痛已經(jīng)2 d,B超檢查示宮內(nèi)早孕;觀察其皮膚干燥,煩躁易怒,了解其多年未孕病史,結(jié)合舌脈、便干及眠差,診斷為肝腎虧損證。治療時(shí)注重滋養(yǎng)肝腎之陰,同時(shí)疏肝解郁,選方以壽胎丸、逍遙散及二至丸為基礎(chǔ),配伍少量活血、清熱藥以補(bǔ)腎柔肝、滋陰養(yǎng)血、止血安胎。二診時(shí)患者陰道出血減少,眠差煩躁,酸棗仁用至30 g;煅龍骨、煅牡蠣收斂固澀、潛陽(yáng)補(bǔ)陰,助止血安胎、安神定志,心降則腎實(shí);加柴胡以增強(qiáng)疏肝解郁之力。三診時(shí)患者陰道無(wú)出血,腰骶痛顯著減輕,心情舒暢、睡眠較佳,故去苧麻根、三七,繼續(xù)服用1周以滋腎養(yǎng)肝、固沖安胎,鞏固療效。治療過(guò)程中應(yīng)注重觀察患者伴隨癥狀,了解其病史,固護(hù)肝腎,疏通其情志。故治療本病時(shí)對(duì)肝的調(diào)護(hù)尤為重要。肝疏泄有序、血藏正常,脾腎功能才能正常發(fā)揮,使沖任調(diào)和,氣血調(diào)暢,則胎元穩(wěn)固。

4 小結(jié)

IVF-ET 后的高齡孕婦較自然受孕者妊娠丟失率高,應(yīng)提前預(yù)防,保胎固胎。IVF-ET 后先兆流產(chǎn)的診療備受關(guān)注,越來(lái)越多的學(xué)者深入研究其影響因素、發(fā)病機(jī)制及治療方法,隨著人們對(duì)其病因的逐漸清晰,治療方法也不斷完善。目前臨床將黃體支持和中藥作為主要的治療手段,多途徑聯(lián)合治療及中醫(yī)特色技術(shù)輔助療法都取得較好的療效。

超聲及血清學(xué)檢查疑有先兆流產(chǎn)傾向的患者,應(yīng)及時(shí)進(jìn)行辨證論治。對(duì)于有不良孕產(chǎn)史的高齡IVF-ET后肝腎陰虛型先兆流產(chǎn)患者,可用滋水涵木法治療。診療時(shí)注重微觀辨證,了解患者病史后,首先疏通情志,改善其心理狀態(tài);重視從肝論治,滋養(yǎng)肝陰,涵養(yǎng)肝血,肝腎同治,補(bǔ)瀉兼施;同時(shí)清熱止血,用藥精專(zhuān)有力,可取得較好的治療效果。然而IVF-ET 后先兆流產(chǎn)發(fā)病機(jī)制較復(fù)雜,中醫(yī)藥治療本病的機(jī)制還有待進(jìn)一步探討,應(yīng)充分利用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù),深入研究如何發(fā)揮中西醫(yī)聯(lián)合治療的整體優(yōu)勢(shì),以提高IVF-ET臨床妊娠率,以期為本病的臨床個(gè)體化治療提供借鑒。