β-胡蘿卜素在帕金森病治療的研究進展

文世行, 聶 瓊綜述, 張 璇審校

帕金森病(Parkinson disease,PD)是一種慢性中樞神經系統病變,影響世界約1‰的人口,被認為是世界上第二大最常見的神經退行性疾病[1],相關的研究表明帕金森疾病在60歲以上的人中更常見[2]。據統計,我國 65 歲以上老年人帕金森病患病率為 1.86%[3]。帕金森病會出現一些特征性的臨床表現如靜止性震顫、姿勢不穩和步態緩慢,一些非運動的癥狀包括便秘、抑郁等。帕金森病的病理生理機制主要是與中腦黑質致密部區產生多巴胺的神經元變性有關。近些年有越來越多的研究表明帕金森的病變與人體的衰老、炎癥反應和氧化應激反應等密切相關,因此一些體內外的抗氧化物質的調節和補充就為疾病的治療提供了新的可能。

1 帕金森病的病理

1.1 神經元受損 帕金森病(PD)是第二常見的神經退行性疾病(neurodegenerative disease,NDD),其特征是大腦黑質致密部的多巴胺能神經元損失[4]。線粒體功能障礙或炎癥引起的活性氧(reactive oxygen species,ROS)過度積累仍然是導致多巴胺能神經元退化的主要因素[5]。根據Dias等[6]的研究,神經膠質細胞和神經元線粒體是大腦中ROS生成的主要位點。Blesa等[7]的研究表明,ROS的過量產生刺激多巴胺的自氧化,繼而導致多巴胺能神經元的丟失。ROS的積累還會進一步破壞了脂膜和蛋白質的一致性[6],從而導致神經細胞的損傷,加重帕金森疾病的病變,加快帕金森的病情進展。因此能夠減少ROS產生的物質就成為帕金森疾病治療的新的方向。

1.2 多巴胺受體減少 多巴胺與帕金森疾病有著密不可分關系,多巴胺的受體在疾病進展中也有著至關重要的作用。多巴胺作為人體的主要神經遞質之一,在運動協調、記憶、情緒和神經內分泌調節中起著至關重要的作用。多巴胺受體有五種類型,分別是D1、D2、D3、D4和D5,每種受體都有獨特的功能。多巴胺與D1受體結合有助于調節神經元的發育,D1和D5受體共同幫助調節記憶、學習和運動活動,而D2、D3和D4受體有助于人類多巴胺神經元存活和神經元發育的信號傳導[8]。研究發現,海馬和黑質多巴胺受體(D1、D2)和γ-氨基丁酸受體密度在帕金森病發病過程中呈下降趨勢。神經炎癥和氧化應激等因素都會導致多巴胺受體的損傷,繼而導致多巴胺能神經元的退化[9]。

2 類胡蘿卜素

關于類胡蘿卜素在帕金森的治療中的研究日益增多,某些類胡蘿卜素可以通過抑制神經炎癥、小膠質細胞活化和興奮毒性途徑,調節自噬能力,減弱氧化損傷和激活防御性抗氧化酶來提供神經保護[10]。此外,在人體進行的研究也表明,飲食中攝入類胡蘿卜素可以降低神經退行性疾病的風險[10]。美國醫學研究所膳食抗氧化劑和相關化合物小組在2000年就已經推薦類胡蘿卜素的3種主要形式的每日推薦膳食攝入量(RDI)分別是:α-胡蘿卜素超過0.6 mg/d,β-胡蘿卜素超過4.0 mg/d,葉黃素超過3.3 mg/d。因此,我們應該對這一物質做更加詳細的了解以便制定出適合我國居民的飲食指導,對于那些患有神經退行性疾病的患者需要一份更加健康全面詳細的飲食指導,尤其是在某些與疾病相關的營養素上,從而達到更好的臨床預后。

類胡蘿卜素是一類普遍存在于植物和水果中的脂溶性色素,具有很強的穿越血腦屏障的能力,對自由基具有顯著的神經保護作用。根據Lakey-Beitia等的研究,類胡蘿卜素除了具有抗氧化和抗炎作用,還在降低神經退行性疾病風險方面具有很好的作用[11]。根據Park等[12]的研究,類胡蘿卜素屬于一類具有特征共軛多烯鏈的C40結構的四萜類化合物,以類異戊二烯為構建單位,由8個C5類異戊二烯單位組成。根據極性可分為兩類,即葉黃素(極性)和胡蘿卜素(非極性)。Augustynska[13],Widomska等[14]的研究發現葉黃素等極性類胡蘿卜素通常分布在脂質雙分子層膜上,而α-胡蘿卜素、β-胡蘿卜素和番茄紅素等非極性類胡蘿卜素通常分布在細胞膜內部。有實驗發現,在人類的大腦,尤其是在額葉皮質,富含16種類胡蘿卜素,如無氫葉黃素、α-胡蘿卜素、α-隱黃質、β-胡蘿卜素、β-隱黃質、番茄紅素、葉黃素和玉米黃質,并且觀察到與年齡相關的類胡蘿卜素總量的下降[15]。

類胡蘿卜素的多樣性及其在減弱或預防神經退行性變病理生理途徑方面的治療潛力。盡管類胡蘿卜素在自然界中廣泛分布,但迄今為止,只有少數類胡蘿卜素被證明具有神經保護活性[10]。一項病例對照研究[16]表明膳食中攝入較高的β-胡蘿卜素與較低的PD發病率顯著相關。三項新的前瞻性隊列研究[17～19]也表明β-胡蘿卜素與降低帕金森病的風險有關。因此本文主要就β-胡蘿卜素的機制方面做簡單的敘述。

然而,另有研究[20,21]表明類胡蘿卜素與帕金森疾病的進展關系不顯著或者無關,但因其并沒有進行具體某一種例如β-胡蘿卜素與帕金森疾病的關系的研究,因此被排除在本綜述考慮范圍。

3 β-胡蘿卜素

β-胡蘿卜素是一種非極性的類胡蘿卜素,在某些水果和蔬菜中表現為紅色和橙色的色素,如胡蘿卜、紅薯和南瓜。它包含一個兩端帶有β環的不飽和碳氫鏈,β-胡蘿卜素在體內被“β-胡蘿卜素-15,15′-加氧酶”對稱裂解,釋放出兩個分子的視黃醛,是維生素A的一種醛形式。視黃醛被進一步還原為維甲酸或視黃醇和視黃酯,分別是維生素A的酸、醇和酯形式[22]。因此,β-胡蘿卜素是人體內一種非常重要的維生素A原。維生素A的核受體包括維甲酸受體(RAR)和維甲酸X受體(RXR)兩種,可以調節含有維甲酸反應元件的基因。有研究表明,RAR和RXR可能在神經發育和抗細胞凋亡中發揮著重要的作用[23,24]。因此β-胡蘿卜素在神經退行性疾病中應發揮著不可忽視的作用。

3.1 β-胡蘿卜素的作用機制 β-胡蘿卜素可以通過減少氧化應激反應、增加腦內神經營養因子、抗炎抗凋亡、抗衰老等方式發揮重要作用,可以用來治療神經退行性疾病如帕金森和阿爾茨海默病。

3.1.1 β-胡蘿卜素減少氧化應激反應 β-胡蘿卜素能夠減少過氧化氫和過氧化脂質自由基在人體內的積累[25]。β-胡蘿卜素是一種可以直接作用的低分子抗氧化劑,它具有清除劑的性質。β-胡蘿卜素的抗脂質過氧化和降低氧化應激的能力使其成為腦部相關疾病治療的重要影響因素[26]。根據Chen等[27]的研究,大腦皮質中β-胡蘿卜素水平較低與創傷性腦損傷有關。β-胡蘿卜素與維生素A不同,維生素A在過度治療時會產生氧化應激,β-胡蘿卜素在大腦中不顯示出促氧化活性,因此被認為是一種更安全的抗氧化劑。在神經毒性期間,使用β胡蘿卜素可改善細胞內抗氧化劑的保留,如谷胱甘肽和超氧化物歧化酶[26,27]。根據Chen等[27]的研究,β-胡蘿卜素可以激活抗氧化反應元素和轉錄因子如核因子紅系2相關因子(NRF2),并上調了含有抗氧化反應元件的下游靶標,減少了氧化應激反應。因氧化應激是神經毒性過程中神經細胞凋亡的主要因素,所以使用β-胡蘿卜素治療可以防止活性氧相關性腦病中的神經元丟失,干擾大腦中的細胞凋亡途徑,發揮神經保護的重要作用,從而可以起到治療神經退行性疾病的作用。

3.1.2 β-胡蘿卜素增加神經營養因子 神經營養因子對于神經元的發育有著重要的作用,帕金森病變導致神經營養因子的減少與患者的認知障礙和PD癡呆有著密切的關系。最近的兩項研究表明:口服補充β-胡蘿卜素可增加小鼠體內腦源性神經營養因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)的水平[28,29]。根據Choi[30]和Licznerski等[31]的研究發現在N端切割的成熟腦源性神經營養因子BDNF(129-247個氨基酸殘基)與原肌球蛋白受體激酶B(TrkB)等受體相互作用,能夠激活PI3K/Akt通路,繼而激活cAMP反應元件結合蛋白(CREB),CREB是一種轉錄因子,能夠調節控制神經元發育和可塑性的基因。Park等[12]的研究也提出含有腦源性神經營養因子的N末端(19～128個氨基酸)能與P75神經營養因子受體結合,從而提示β-胡蘿卜素介導的神經元發育和存活的作用可能是通過調節腦內成熟的神經營養因子/神經營養因子來實現的。β-胡蘿卜素增加神經營養因子的作用可以用來緩解帕金森患者的認知障礙,對PD癡呆發揮著重要的作用。

3.1.3 β-胡蘿卜素抗衰老 Zheng等[32]的研究發現β-胡蘿卜素似乎通過調節KAT7-P15信號軸來延緩骨髓間充質干細胞的衰老,干細胞的耗盡和衰老是人體衰老背后的根本驅動因素。在小鼠體內實驗表明,β-胡蘿卜素治療顯著下調了組織和器官的衰老水平。β-胡蘿卜素可能是一種重要的潛在抗衰老分子,可作為藥物或功能食品用于治療衰老[32]。衰老是帕金森疾病的重要影響因素,隨著年齡的增加、衰老的加重患帕金森疾病的風險增高,因此β-胡蘿卜素可能通過此方式降低帕金森疾病的風險。

3.2 β-胡蘿卜素的治療效果 有多項研究表明β-胡蘿卜素在治療帕金森疾病方面發揮著重要作用。Wu等[33]進行的一項研究一共納入了11項研究(4項隊列研究,6項病例對照研究,1項橫斷面研究)。研究采用食物頻率問卷(FFQ)等科學認可的方法測量β-胡蘿卜素和維生素A的攝入量,利用比值比(OR)、相對危險度(RR)或風險比(HR)進行評估,最終發現高β-胡蘿卜素攝入量與低β-胡蘿卜素攝入量相比,發生PD的幾率顯著降低(合并OR= 0.83,95%CI0.74～0.94)。PD進展的風險與維生素A攝入量之間沒有顯著差異(合并OR=1.08,95%CI0.91～1.29)。Kim等[34]在研究中也發現帕金森患者血清中的β-胡蘿卜素含量顯著降低,且降低程度與疾病的嚴重程度具有負相關。Talebi等[35]進行的研究發現β-胡蘿卜素增加增加2 mg/d(RR=0.94,95%CI0.89～0.99)降低了帕金森病的風險。一項基于瑞典人群的前瞻性研究[18]在對1329例PD患者進行的平均14.9年的隨訪中同樣也發現了膳食中攝入β-胡蘿卜素與PD風險較低相關,其中(女性HR=0.86;95%CI0.78～0.95;P<0.01,男性HR=0.91;95%CI0.84～0.99;P=0.05)。

4 總結與展望

雖然β-胡蘿卜素在帕金森疾病的治療上缺乏統一的認知,但最近的研究都偏向于具有降低帕金森病風險的作用。因此我們仍然需要更大的隊列研究和更加詳細的營養評估方法,以闡明人體組織特異性吸收β-胡蘿卜素的確切機制及其生物學作用,以便進一步用其來指導帕金森疾病以及其他一些神經退行性疾病的治療。