基于同名同方藥的化學物質基礎及其創(chuàng)新研究思考

尚海花，廖茂梁，鄭雅楠，許飛飛，侯文彬*

基于同名同方藥的化學物質基礎及其創(chuàng)新研究思考

尚海花1, 2，廖茂梁2, 3*，鄭雅楠3，許飛飛1，侯文彬1*

1. 北京協(xié)和醫(yī)學院&中國醫(yī)學科學院放射醫(yī)學研究所，天津市放射醫(yī)學與分子核醫(yī)學重點實驗室，天津 300192 2. 皖西學院生物與制藥工程學院，安徽 六安 237012 3. 天津藥物研究院，天津 300462

近年來，中藥新藥創(chuàng)制動力不足嚴重阻礙產業(yè)發(fā)展。通過梳理同名同方藥注冊分類和評審要求，對其注冊科學內涵進行分析和思考，提出以臨床價值為導向，化學物質基礎和臨床功效關聯(lián)為主線的研究思路。在揭示已上市中藥中與臨床功效和藥品品質關聯(lián)的“化學物質基礎”差異性基礎上，建立“固有化學成分-體內代謝-生物效應”功效物質成分群的解析研究模式，表征優(yōu)質、優(yōu)效中藥內涵，以質量標志物統(tǒng)領和提升同名同方藥的研制，推動已上市中藥的傳承創(chuàng)新。

中藥；同名同方藥；物質基礎；質量標志物；新藥創(chuàng)制

具有獨特理論體系的中醫(yī)藥在我國歷史悠久，作為中華民族的瑰寶其產業(yè)已經成為國民經濟的重要組成部分[1]，根據(jù)全國醫(yī)藥工業(yè)統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，2021年中藥工業(yè)總產值達6919億元，其中中成藥產值為4862億元，在整個醫(yī)藥產業(yè)中具有重要的地位和作用。目前，我國已上市中成藥制劑品種有8670個，為中醫(yī)藥服務的可及性和預防保健提供了重要的支撐，2020年，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《中藥注冊分類及申報資料要求》明確了同名同方藥的定義及其注冊要求和審評準則，為已上市藥物的創(chuàng)新研究和產業(yè)化明晰了法規(guī)要求。由于我國中藥產業(yè)基礎薄弱，創(chuàng)新動能不足[2-3]，同名同方藥物的生產開發(fā)周期短、風險小、成藥率高，因此討論和分析同名同方藥的科學內涵及其研究關鍵點對我國醫(yī)藥產業(yè)的健康穩(wěn)定發(fā)展意義重大。

1 我國同名同方藥物的法規(guī)要求和歷史沿革

2020年新修訂的《藥品注冊管理辦法》首次將中藥注冊分類分為中藥創(chuàng)新藥、中藥改良型新藥、古代經典名方中藥復方制劑、同名同方藥4類。注冊分類的理念不再僅以物質基礎作為劃分注冊類別的依據(jù)，對已上市藥物的注冊申請調整主要包含2個方面：（1）變更引起藥用物質或藥物的吸收、利用明顯改變的，不再屬于上市后變更范疇，而要按改良型新藥進行研究申報；（2）推動已上市中藥的改良與質量提升，“中藥增加功能主治”由原來的補充申請改為納入新藥申報范疇。在隨后發(fā)布的《中藥注冊分類及申報資料要求》及2022年12月27日發(fā)布的《同名同方藥研究技術指導原則（試行）》中強調同名同方藥不同于中藥仿制藥，要求其在有效性、安全性、質量可控性方面不低于該已上市中藥的制劑。

從法規(guī)沿革的角度來看，同名同方藥注冊分類源于中藥仿制藥，而中藥仿制藥概念的提出經歷了數(shù)次演變。自1978年首部衛(wèi)生部起草的《藥政管理條例》中提出：藥品由省、市、自治區(qū)衛(wèi)生局審核批準，把藥品的生產納入了監(jiān)管的范疇。此時并沒有仿制藥的概念，直到1985年國家頒發(fā)了第1部《藥品管理法》才有了仿制藥的雛形，以法律的形式對已有國家或地方標準的藥品，由省級衛(wèi)生行政部門與藥品生產經營主管部門共同審核批準，頒發(fā)批準文號。2002年國家藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)的《藥品注冊管理辦法》將已有國家標準的中成藥和天然藥物制劑列為中藥注冊分類的第11類，同時提出，必要時應當提高質量標準，提高后的質量標準按試行標準管理，免除藥理毒理和臨床研究，掀起了國內中藥仿制藥研究開發(fā)的熱潮，造成了大量的審評積壓，為了規(guī)范新藥研發(fā)行為、避免低水平重復，2007年國家食品藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)了新版《藥品注冊管理辦法》，基本形成了以中藥物質基礎為核心的注冊分類模式，明確提出了仿制藥的概念，仿制藥申請是指生產國家食品藥品監(jiān)督管理局已批準上市的已有國家標準的藥品注冊申請，歸為中藥注冊第9類。

為了進一步規(guī)范藥品研制秩序，加強藥品研制申報資料的真實性和完整性，2008年5月23日國家食品藥品監(jiān)督管理局出臺了《關于印發(fā)藥品注冊現(xiàn)場核查管理規(guī)定的通知》，自2009年，中藥仿制藥的申請出現(xiàn)了斷崖式下降（圖1），仿制藥申請受理了51件，僅占2008年的1/4，中藥仿制藥的注冊申請進入了10年的低迷期，近年來甚至出現(xiàn)沒有注冊申報現(xiàn)象，可見行業(yè)對其所秉承的態(tài)度。歷經13年后，2020年3月30日，國家市場監(jiān)督管理總局頒發(fā)了新版《藥品注冊管理辦法》，中藥新藥注冊進入了新的發(fā)展時期，以臨床需求為導向，守正創(chuàng)新，開創(chuàng)性提出同名同方的新概念，新注冊分類提出后于2022年國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心首次受理了2個中藥4類品種（標準桃金娘油腸溶膠囊和通阻合牙日仙拜爾片）。同名同方藥指通用名稱、處方、劑型、功能主治、用法及日用飲片量與已上市中藥相同，且在安全性、有效性、質量可控性方面不低于該已上市中藥的制劑。從這一概念可以看出，同名同方藥與傳統(tǒng)的仿制藥概念存在一定的差異性，如何與傳統(tǒng)的仿制藥研發(fā)相區(qū)別，有效開展研究，在行業(yè)內仍然存在較大的困惑和爭議，對同名同方藥的藥物創(chuàng)制思路和方法進行探索具有重要意義。

2022年為同名同方藥受理數(shù)量，其余各年為中藥9類受理數(shù)量

2 基于已上市中藥研究的注冊路徑

針對近幾年中藥創(chuàng)新研發(fā)動力不足、中藥新藥創(chuàng)制領域亟需破解的關鍵難點和問題，以臨床價值為導向，促進中醫(yī)藥傳承精華，避免低水平重復，鼓勵運用新技術、新方法提升藥品質量，通過對已上市中藥臨床價值進行充分評估，推動已上市中藥的改良與質量提升，促進中藥產業(yè)高質量發(fā)展[4]。其注冊路徑主要有2種：（1）經過改良和提升，體現(xiàn)臨床應用優(yōu)勢和特點按照改良型新藥注冊；（2）以臨床價值為導向，在有效性、安全性、質量可控性方面不低于該已上市中藥的制劑按照同名同方藥注冊。

而在安全性和有效性方面能夠替代已上市藥物則屬于仿制藥的范疇，參照美國聯(lián)邦法典定義，仿制藥是與參比藥物具有相同的藥物活性成分、劑型、規(guī)格、給藥途徑、說明書、質量、適應證等特性，并且與參比藥物生物等效的替代藥物。仿制藥的本質是與參比藥物的臨床療效及其安全性能的相同性和可替代性，但其處方組成并未要求必須完全一致，只需要臨床等效即可。而中藥由于其藥材產地、基原、炮制及生產加工條件等因素的差異，難以保證中藥同一配方不同廠家所生產的產品的一致性，即使是同一廠家所生產的同一品種不同批次間，其產品的質量也難以保證其一致性，這也是中藥產業(yè)未開展中藥一致性評價的難點所在[5-7]，給中藥已上市藥物的研究與開發(fā)提出了巨大的挑戰(zhàn)。

中成藥作為臨床用藥的法律批準用藥形式，包括通用名稱、處方、制法、劑型、功能主治、性狀、鑒別、檢查、含量測定、用法及用量、儲存條件等限定要求和標準。同名同方中首先是同名，也就是藥品通用名稱一樣，其次是同方，即藥物處方組成相同，也就是同名同方的處方藥味包括藥材的基原、藥用部位、炮制與已上市對照藥品相一致。劑型相同但并未要求規(guī)格一致，這一點與化學仿制藥相比存在較大差異；同名同方中要求日用飲片量必須與已上市中藥一樣，指的是臨床給藥劑量必須與對照藥一致；同名同方藥最核心之處在于其有效性、安全性、質量可控性等不低于該已上市中藥的制劑，從這個角度來說，同名同方藥的范疇要大于仿制藥，其本質也是研發(fā)更優(yōu)質、更安全、更高效的中藥制劑，這顯然是有別于化學藥所定義的仿制藥研究，因此同名同方藥物的研究策略應與一致性評價相區(qū)分，應是以臨床價值為導向，挖掘和評估所選擇已上市中藥對照藥的優(yōu)勢和特點，應當優(yōu)先考慮能夠體現(xiàn)中醫(yī)藥的優(yōu)勢和特點的品種，尤其是針對多適應證的中藥對照藥通過科技賦能確定其與臨床定位相適應的優(yōu)勢，從而更加精準的定位同名同方藥的臨床適應證[8]。

3 與臨床功效和中藥品質關聯(lián)的“化學物質基礎”研究是藥物創(chuàng)制的關鍵

2022年12月26日，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心發(fā)布了《同名同方藥研究技術指導原則（試行）》，對同名同方藥的研究思路和內容提出了有別于仿制藥和改良型新藥的要求，同名同方藥的研究不是簡單的質量比對研究，而是鼓勵運用符合產品特點的新技術、新方法對已上市中藥對照藥的工藝優(yōu)化、質量提升研究。因此，法規(guī)為同名同方藥的研究與創(chuàng)制提出了新的要求。在研究過程中宜根據(jù)比對實驗結果進而對注冊分類做出判斷和分析，而判斷的核心要點是“藥效物質基礎及其吸收、利用是否發(fā)生明顯改變”。藥效物質基礎及其吸收利用的有效控制和質量保障與中藥的臨床功效及安全性密切相關，這也是當前研制出“優(yōu)效、優(yōu)質”同名同方藥的關鍵所在。同時為了有效規(guī)避和擺脫低水平重復及生產廠商間的不合理競爭與仿制，應當科學合理的選擇具有臨床價值對照藥，需要對可“仿制”的已上市中藥產品進行臨床價值依據(jù)是否充分的科學評估和臨床分析，《中國藥典》2020年版收載品種及保護期結束的中藥保護品種原則上其價值依據(jù)較充分，但也應關注上述品種的臨床應用情況及其不良反應數(shù)據(jù)，依據(jù)當前適應證的臨床診療需求做出全面的分析評估。但是對擬“仿制”的已上市中藥產品價值的評價指標該如何選擇，安全性及質量可控性研究的手段和評價方法該如何優(yōu)選，這一系列問題有待深入系統(tǒng)的研究。

因此，可以說同名同方藥的創(chuàng)制是一項系統(tǒng)的研究工程，涉及臨床適應證的精準定位和評估、藥效物質基礎的研究和揭示、制備工藝與臨床療效的關聯(lián)性、質量控制的科學性等系列難題，在可獲已上市藥物信息的基礎上，整合中醫(yī)藥理論、現(xiàn)代藥理學、藥劑學、藥物分析學等多學科的知識進行綜合性分析，在體現(xiàn)臨床價值和中藥優(yōu)勢特點的基礎上，針對同名同方藥在研究和注冊轉化過程中的有效性、安全性、質量控制水平及物質基礎是否發(fā)生顯著變化等難點和瓶頸問題，借助現(xiàn)代科學技術理論和手段，通過“性狀評價-化學評價-生物評價”等共性技術和難題的攻關，攻克和表征與臨床功效和中藥品質關聯(lián)的“化學物質基礎”差異性，對提升藥品的可及性、滿足臨床需求和促進中藥產業(yè)的現(xiàn)代化和健康發(fā)展具有重要意義[9]。

4 堅持面向國家重大需求，以臨床為導向的創(chuàng)制思路

隨著國家新藥創(chuàng)制專項、中醫(yī)藥法等一系列政策的扶持，我國新藥創(chuàng)制的水平取得了長足進步[10]，構建了多個國家和地方新藥創(chuàng)制重點實驗室及評價平臺。藥品質量和品種數(shù)量穩(wěn)步提升，醫(yī)藥創(chuàng)新能力和服務水平顯著提高，但我國醫(yī)藥產業(yè)發(fā)展不平衡不充分，藥品安全性、有效性和可及性仍需繼續(xù)提高，新藥創(chuàng)制與歐美先進水平相比仍存在差距，原創(chuàng)性藥物的研發(fā)水平仍處于初期階段，臨床用藥主要以化學仿制藥為主，中成藥市場份額和占比依然偏小，特別是在中醫(yī)藥具有臨床優(yōu)勢的慢性病、心腦血管疾病、兒童用藥等領域，新藥創(chuàng)制前景廣闊，重大傳染病、難治疾病和罕見病等疾病的防治藥物研制及其用藥成本降低意義深遠，具有自主知識產權的中醫(yī)藥制劑蘊含著巨大的發(fā)展?jié)撃躘11]，為應對此次新型冠狀病毒肺炎，以金花清感顆粒、連花清瘟膠囊/顆粒、血必凈注射液等為代表的中藥制劑，在疫情防控中發(fā)揮了重要作用[12]，已上市藥物的創(chuàng)新研究與注冊申請對提升民眾用藥的可及性和降低患者的用藥負擔具有重要意義。

已上市的中藥制劑大多來源于經典名方、臨床經驗方或確有療效的醫(yī)療機構制劑，在臨床中應用廣泛，具有大量的人用經驗，雖然由于歷史審評監(jiān)管政策尺度演化變革等原因，部分中成藥缺乏系統(tǒng)的安全性、有效性數(shù)據(jù)，同時由于分析儀器及測試技術手段的匱乏，仍然有部分中成藥缺乏質量控制指標，難以有效保障藥品的質量[13-17]，盡管如此，已上市中成藥自上市以來積累了大量的真實世界證據(jù)，既是中藥新藥創(chuàng)新的源泉，也為同名同方藥研制臨床價值的評估奠定了基礎。在明確中藥對照藥的基礎上，尤其是具有多個主治病證的對照藥，應進一步依據(jù)已上市中藥臨床應用治療的優(yōu)勢病種，首選影響國計民生的重大疾病，圍繞疾病的分型、分期及藥物干預的階段和方式，辨證與辨病相結合，采用適合中醫(yī)藥特點的數(shù)據(jù)挖掘技術[18-22]，從中醫(yī)醫(yī)案、臨床報道、中醫(yī)理論、藥理毒理等數(shù)據(jù)進行挖掘分析其主要/核心病證，挖掘已上市中藥的用藥指征和臨床價值，為同名同方藥的傳承創(chuàng)新與高質量發(fā)展指明方向。

5 以化學物質基礎為關鍵質量屬性開展系統(tǒng)研究

中藥藥效化學物質基礎研究是同名同方中藥研究和創(chuàng)新的關鍵科學問題[23-25]，采用中醫(yī)原創(chuàng)思維與現(xiàn)代科技技術融合創(chuàng)新，既是同名同方藥物守正創(chuàng)新發(fā)展的必然要求，更是中醫(yī)藥產業(yè)現(xiàn)代化、智能化的核心環(huán)節(jié)。同名同方藥與已上市藥物化學物質的對比研究是安全性研究及臨床研究的關鍵所在，新版《中藥注冊分類及申報資料要求》（2020年第68號）中明確提出不以物質基礎作為新藥分類的依據(jù)，但是物質基礎是否發(fā)生改變一直是中藥工藝變更研究中關注的重點，也是變更注冊分類的判定原則所在。物質基礎是中藥發(fā)揮臨床功效的物質載體，中藥多成分、多靶點、整體調控的作用特點既是中藥特色和魅力所在，同時也是中藥物質基礎難以辨析和闡釋的根源所在，更是阻礙中藥現(xiàn)代化發(fā)展的內在因素[26-27]。

由于中藥材多基原、多產地、不同炮制等復雜情況，使已上市中藥的化學物質基礎差異懸殊，產業(yè)化生產和質量監(jiān)管中常采用一種、幾種或特征性成分來控制產品的穩(wěn)定性和檢驗產品的質量，上述指標往往難以有效反映中藥復方產品質量與療效間的關系，為此，采用已上市藥物質量標準中的質控指標進行化學物質基礎的對比分析難以全面反映二者的異同。

中藥中含有多類化學成分，包括無機物、微量元素、有機化學成分等，其組成、配比及存在形態(tài)均與中藥的有效性和安全性密切相關，這些均構成了中藥的化學物質基礎和空間形態(tài)物質基礎，在相關輔料和制劑工藝的作用下制成中成藥制劑，制劑在機體相關代謝酶和藥物轉運體的作用下吸收、轉化、代謝發(fā)揮出生物效應。因此，中藥化學物質基礎研究及其比對亟需規(guī)范的化學物質表征指導原則或評價流程，見圖2。

在中醫(yī)藥理論的指導下，構建逐層遞進、多層解析、綜合評價的化學物質基礎研究策略和流程，采用現(xiàn)代分析技術手段[28-29]，從整體到活性部位、活性成分群、非活性物質組等，逐層遞進的方式開展研究和表征，通過不同層次、水平、活性的化學成分信息進行剖析和比對，借助敲除/敲入活性成分研究策略[30]，對已上市藥物和制備樣品的不同組分進行活性對比研究，采用網絡藥理學、分子生物學、大數(shù)據(jù)分析等現(xiàn)代系統(tǒng)分析技術方法[31-32]，明確已上市中藥組方的核心物質成分基礎和非活性成分群，評價和考察不同基原、產地及生產工藝參數(shù)對功效物質群的影響，進而明確已上市藥物的關鍵質量屬性。藥物功效的發(fā)揮與功效物質基礎的種類、數(shù)量及其在機體的吸收轉運相關聯(lián)，因此已上市藥物不同廠家及不同批次的功效物質成分的種類、數(shù)量及其配比空間和范圍需要系統(tǒng)研究和表征，構建已上市藥物合理的功效化學物質基礎指紋圖譜和限度范圍，作為中藥藥用物質基礎是否顯著變化的重要評價指標，為同名同方藥物的創(chuàng)制提供方向。

圖2 基于化學物質基礎的關鍵質量屬性研究流程

6 基于全鏈條的工藝對比與優(yōu)化研究

在明確關鍵化學物質基礎質量屬性的基礎上，開展質量關鍵參數(shù)及其參數(shù)水平空間的研究，借助質量源于設計的藥品創(chuàng)制理念和方法進行系統(tǒng)制備工藝研究。由于中藥藥材原料來源不同、產地差異、工藝差異、制劑參數(shù)不同，使中藥制劑中的活性物質數(shù)量和種類波動較大，增大了工藝對比研究的復雜性和質量控制的復雜性，更為臨床同名同方中藥不同廠家的可替代性評價帶來了挑戰(zhàn)[33-34]。因此，針對不同中藥制劑品種的特點及其組成藥味情況和制劑工藝的制備原理和路線，從藥材基原、前處理工藝、提取工藝、制劑成型工藝等環(huán)節(jié)進行系統(tǒng)對比分析和研究，見圖3。

6.1 藥材基原選擇和對比

作為中藥組方的原料來源，中藥基原的選擇直接影響成品的質量和療效，如《中國藥典》2020年版大黃藥材項下收載了蓼科植物掌葉大黃L.、唐古特大黃Maxim.ex Balf.及藥用大黃Baill.。不同基原的大黃其藥效活性成分和功效存在差異性[35]。掌葉大黃具有清熱瀉火、利濕退黃之功，而唐古特大黃偏向于瀉下攻積、逐瘀通經之效。研究表明唐古特大黃中總蒽醌（結合型蒽醌和游離型蒽醌）含量高于掌葉大黃和藥用大黃[36]，在我國已上市的中成藥處方中有900余種中成藥含有大黃，各部頒標準和藥典標準品種項下大多數(shù)未對大黃的基原來源進行限定，同名同方藥的藥材基原如何限定，是品種研究開發(fā)之初必須考慮的問題。中藥材基原鑒定的方法主要有性狀鑒定、顯微鑒定、理化鑒定、指紋圖譜和分子鑒定等[37]。生粉入藥的中成藥中各藥味的基原鑒定可考慮采用常規(guī)鑒定方法進行鑒定，處方藥材經提取加工制備的成藥中各藥味的性狀和顯微鑒別特征均已發(fā)生顯著變化無法有效鑒定，特征指紋圖譜和分子鑒定有望解決這一難題[38-40]。尤其是近似種、同屬近緣物種的鑒定，通過構建植物原料、中藥材、飲片、提取物、中間體及成品的特征指紋圖譜辨識成藥中所用飲片的基原，對于尚無專屬性特征性化學成分難以建立化學指紋鑒定方法的，可結合分子鑒定手段進行進一步辨識，為保證與原制劑藥材基原的一致性提供依據(jù)。

圖3 基于功效物質基礎的全鏈條工藝研究與優(yōu)化

6.2 前處理研究

中藥材炮制加工入藥是中醫(yī)臨床用藥特色，中藥材的炮制加工納入了中成藥制備的前處理工序中。在2022年3月29日發(fā)布的《同名同方藥研究技術指導原則（征求意見稿）》中提出同名同方藥“飲片炮制規(guī)格及炮制方法等應與對照藥一致”。中藥炮制的目的是在中醫(yī)藥理論指導下，通過凈制、切制或炮制等手段，增強、緩和或改變中藥藥性，提升臨床治療效果[41]。由于受地方文化、地域氣候等因素的影響，中藥炮制工藝和技術具有多樣性[42-43]，涌現(xiàn)出了特色鮮明的炮制流派如江西幫（樟幫、建昌幫）、京幫及川幫等，同一藥味的炮制方法存在一定的差異性。如江西幫特色的枳殼、炆地黃、白芍等炮制飲片在有效成分含量和藥理活性方面均不同程度優(yōu)于《中國藥典》或其他方法炮制的飲片。中藥炮制工藝近年來采用現(xiàn)代科技手段和醫(yī)學指標揭示傳統(tǒng)炮制的科學內涵取得了顯著成就和重大突破，尤其是現(xiàn)代機械化、工業(yè)化、智能化設備和技術的應用，大大推動了炮制工藝的進步，我國目前批準上市的中成藥采用的炮制飲片也是隨著科技的進步不斷的更新和優(yōu)化其飲片炮制工藝，當前新版《藥品管理法》已將飲片生產納入藥品生產范疇，中藥飲片已納入國家基本藥物目錄，傳統(tǒng)的中藥材加工炮制存在二次浸潤，產地加工-炮制一體化生產，將初加工與飲片炮制合二為一，可有效減少藥材儲藏、運輸及重復水處理和干燥所引起的有效成分的損耗，具有很強現(xiàn)實意義，值得提倡和鼓勵[44]。炮制方法的一致需要辨證對待，炮制工藝和參數(shù)的優(yōu)化可適當放寬要求，無需完全相同，只要與成藥中炮制飲片的藥性功效相一致，符合國家藥品標準、藥品注冊標準及省、市、自治區(qū)藥材標準即可。

6.3 提取工藝研究

中藥提取制備工藝與中藥臨床療效密切相關，然而中藥制備工藝的關鍵工藝及其工藝參數(shù)與其有效性和“安全性”的關聯(lián)是中藥提取工藝研究的難點[45-46]。數(shù)以千計的已上市中成藥品種，大多來源古代醫(yī)學典籍和臨床經典方劑，或由傳統(tǒng)湯劑衍化或化裁而來。除少數(shù)中成藥是采用傳統(tǒng)提取制備加工工藝生產，大多數(shù)中成藥制劑的提取工藝中，多為根據(jù)組方藥味的傳統(tǒng)功效、藥理活性及所含活性物質的理化性質，采用多種工藝、多條工藝路線復合制備而成，形成了水提浸膏部分、提取物部位或飲片原粉等復合的功效藥用物質。應根據(jù)所選對照藥的功能主治和臨床適應證與處方中所含藥味的藥效物質基礎的關聯(lián)性進行分析，借鑒已有傳統(tǒng)人用經驗、現(xiàn)代藥理學和提取工藝文獻數(shù)據(jù)，綜合分析工藝路線的科學性和合理性。對于存在工藝設計缺陷或不符合當前綠色生產要求的工藝應鼓勵修正和優(yōu)化。為了提升與已上市品種的臨床有效性和安全性，有必要開展工藝路線的篩選對比研究，從化學和生物學指標角度進行對比研究。針對藥效物質基礎的性質特點，選擇和優(yōu)化提取工藝路線和工藝參數(shù)。化學指標表征方面通過鑒別、浸出物、含量測定、指紋圖譜等，全面表征和反映與已上市對照藥化學質量屬性，依據(jù)統(tǒng)計學方法判斷二者的差異性；同時根據(jù)核心藥理模型和評價指標，建立證候模型及代謝組學等綜合評價體系對比分析不同工藝路線的藥效作用強度及安全性差異，在此基礎上，依據(jù)制劑產品的臨床適應證、依從性、生產可行性、質量均一性及穩(wěn)定性等要素，通過對飲片規(guī)格大小、加水量、提取時間、蒸汽壓力、提取溫度、提取次數(shù)等進行系統(tǒng)研究和控制，確立科學合理的工藝路線及工藝參數(shù)，明確其關鍵工藝及參數(shù)。

6.4 制劑成型研究

中藥口服固體制劑是中藥臨床用藥的主要制劑形式，主要包括顆粒劑、片劑、膠囊劑、粉散劑及丸劑等，中藥制劑成型工藝對藥效成分的溶出、吸收轉運及藥物制劑穩(wěn)定性具有重要影響[47-48]。系統(tǒng)開展物料溶解特性、吸濕性、流動性、穩(wěn)定性、可壓性處方前研究，在此基礎上依據(jù)已上市藥物的輔料組成及其配比開展制劑成型工藝研究，通過處方篩選和優(yōu)化，明確制劑輔料的種類、型號、規(guī)格和用量。并通過過程控制技術結合空間設計方法研究設備類型、工藝參數(shù)、關鍵質量屬性間的相關性，辨識關鍵工藝參數(shù)，提升藥品批間、批內的均一穩(wěn)定。根據(jù)劑型類型和特點，選擇硬度、脆碎度、劑量均一性等相關制劑指標評價與上市參比制劑的差異性。口服固體制劑建議開展體外溶出曲線比對研究，中藥成分復雜，可以選擇代表性單一成分、多個成分或指紋圖譜體外溶出曲線方法進行對比分析，判斷制劑的優(yōu)劣性。借鑒化學藥品生物藥劑學分類系統(tǒng)（biopharmaceutics classification system，BCS）的分類方法，依據(jù)標示性活性成分溶解性、滲透性、pKa常數(shù)等理化性質，針對組方中藥效物質基礎的標示性成分進行BCS分類，并通過溶出裝置、溶出介質、攪拌速率和取樣時間點等溶出條件的優(yōu)化研究，確定適宜的溶出評價體系，進而考察和比較固體制劑間的溶出行為差異性，為制劑的優(yōu)劣性分析提供參考。

7 基于質量標志物（quality marker，Q-Marker）的質量標準提升研究

中成藥質量標準是中醫(yī)臨床用藥的安全保障，其質控要素的選擇及質控水平的限定與中藥有效性、安全性密切相關[49]。由于歷史原因，已上市的許多中成藥包括中藥大品種的質量控制標準水平比較粗泛、仍然不完善，多數(shù)采用化學藥的質控模式，以單一成分的含量高低來評價中藥質量，這種方法難以滿足中成藥復方制劑中活性成分復雜性及多樣性的要求，缺乏與中藥臨床的有效性和安全性關聯(lián)。近年來，國家及地方政府、企業(yè)對中藥質量標準的提升尤為重視，從依據(jù)簡單指標成分質量控制模式向整體質量、動態(tài)控制及中藥生產的全過程生產監(jiān)控發(fā)展[50-51]，建立以化學標志物檢測為核心的中藥質量檢驗控制體系，但由于中藥藥效物質基礎研究薄弱，質量控制指標專屬性差，與中藥臨床的有效性關聯(lián)性不強等瓶頸問題依然存在。

針對我國中藥質量控制水平的現(xiàn)狀，劉昌孝院士[23]提出了中藥Q-Marker的新概念[52-53]，引起了國內外中醫(yī)藥專家的重視，著眼于實現(xiàn)中藥內在質量一致性、質量可追溯性和可溯源性，基于中藥Q-Marker五要素“有效、特有、傳遞與溯源、可測和處方配伍”的特性，深入挖掘和研究已上市藥物的Q-Marker，通過多層次表征、多角度生物活性評價技術和手段，分析和評價工藝過程及其工藝參數(shù)的可重現(xiàn)性、質控指標與有效性、安全性的關聯(lián)性，使Q-Marker貫穿中藥及其制劑開發(fā)的全過程，形成質量和風險控制的“藥材-飲片-成藥”全過程質量追溯系統(tǒng)[54-55]。基于中醫(yī)藥理論的“性-效-物”技術體系，以中藥Q-Marker為抓手的生產過程控制和成品控制策略，如疏風解毒膠囊、元胡止痛滴丸及痹祺膠囊的質量標準的制定[56-58]。結合現(xiàn)代整體生物功效評價、譜-效相關分析技術、方證代謝組學、效-毒研究方法、超分子結構中藥、藥動學及網絡藥理學等新技術、新方法，按照深入淺出的質量標準要求，建立點-線-面-體多維、多元質量控制方法，應用數(shù)理統(tǒng)計、化學信息學方法構建既反映與有效性、安全性的關聯(lián)性，同時又表征中藥成分的專屬性和差異性特征的質量控制模式（圖4），全面評價和控制中藥整體質量，為中藥復方制劑多成分、多靶標的質量控制體系提供新的科學依據(jù)，有效突破質量研究及產業(yè)化應用的技術瓶頸，切實提升同名同方藥物的質量控制水平[59-60]。

8 結語與展望

8.1 已上市藥物是中藥創(chuàng)新研究的源泉和寶庫

截至目前，中國批準上市的中成藥共有9000多種，為中華民族的生命健康做出了不可磨滅的貢獻。已上市中成藥既是臨床用藥的基礎，更是中藥創(chuàng)新發(fā)展的源泉。臨床認可度高、市場應用廣泛、療效確切、具有明顯特色與優(yōu)勢的中成藥將是未來傳承創(chuàng)新的重點。由于各種原因，中成藥的制備工藝、質量標準、給藥途徑、給藥劑量及臨床用藥定位等存在一定的“先天不足，后天失養(yǎng)”。應重視并深入挖掘臨床用藥經驗和現(xiàn)代研究文獻報道，守正創(chuàng)新，促進中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新發(fā)展。國家出臺了系列促進中藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的法規(guī)和意見，如《中醫(yī)藥法》《中共中央國務院關于促進中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的意見》《國家藥監(jiān)局關于促進中藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的實施意見》及各級地方政府出臺了相應的落實支持措施，鼓勵和支持應用新技術和新方法改進和提升已上市中藥品種，滿足尚未滿足的臨床需求，同時也支持同名同方藥的研制，促進已上市中藥同品種的質量競爭，更好地發(fā)揮臨床應用價值和優(yōu)勢特點。圍繞藥品質量、適應證、機制、臨床用藥及工藝等存在問題進行深入研究，研究中藥制備工藝-藥理活性-臨床病證-質量控制多層次整合作用，積累和整理健康調查、電子病歷、病例審查或不良事件報告等真實世界數(shù)據(jù)，進一步聚焦品種的優(yōu)勢病種和適應證，構建中醫(yī)藥理論、人用經驗和臨床研究相結合的證據(jù)體系。采用現(xiàn)代分析技術和生物評價方法闡釋中藥成藥臨床療效產生的功效物質，揭示中藥的作用機制和調控的分子生物通路，尋找和認識藥物的科學內涵及其價值，優(yōu)化制劑工藝、明確臨床定位、改良給藥途徑及創(chuàng)新藥物組方及其新制劑研究。

圖4 基于Q-Marker的全鏈條工藝研究與質控體系構建

8.2 同名同方藥的對照藥選擇標準和目錄建設有待加強

已上市品種的臨床安全性、有效性評價數(shù)據(jù)的完整性和科學性是限制同名同方藥研究與推廣的證結所在，對照藥的遴選依據(jù)和標準仍未形成行業(yè)共識，同時相關參比制劑目錄也未見公布。我國未能像歐美國家建立藥物橙皮書數(shù)據(jù)庫，已上市藥品藥學評價、藥理毒理、臨床試驗數(shù)據(jù)等相關信息資料獲取路徑不夠通暢，即使是《中國藥典》收錄的中成藥品種制備工藝參數(shù)及制劑處方組成、輔料用量等信息也不完整，質量控制指標和方法難以有效表征和控制產品質量的優(yōu)劣，如障翳散由丹參、紅花、木通、人工麝香等25味中藥組成，采用水煎煮2次，每次1.5 h，但卻未對加水量進行限定，質量標準對丹參、牛磺膽酸、冰片、大黃素、大黃酚進行鑒定，采用高效液相色譜法和氣相色譜法分別對維生素B2、人工麝香進行了含量測定，而對制劑中黃芪、木通、茺蔚子、海螵蛸等19味藥味未進行質量控制，難以全面保障產品質量。而由腫節(jié)風、三七、紅曲等8味藥材和吲哚美辛等組成的新癀片，其藥典標準中制劑處方中藥材用量及制法均未提及，類似的瘀血痹膠囊、新血寶膠囊、瘦祺膠囊等制劑處方均沒有藥材用量，此類品種的相關信息庫建立有待政府相關部門研究并提升行業(yè)對信息獲取的便捷性，提升企業(yè)自證對照參比制劑的積極性，基于中藥對照制劑生產企業(yè)更多的政策支持，如定價范圍、稅收優(yōu)惠及優(yōu)選納入醫(yī)保目錄等，同時及時更新和公布對照參比制劑目錄，切實提高同名同方藥物開發(fā)的可及性。

8.3 加快“固有化學成分-體內代謝-生物效應”功效物質成分群解析，促進傳統(tǒng)中成藥方劑的現(xiàn)代化

“物質-功效”關聯(lián)性是中藥及同名同方藥臨床用藥的核心和基礎，功效物質和作用機制研究一直是研究者和企業(yè)界的研究熱點和難點[13,61]，從藥效或藥理毒理及其機制角度開展研究，缺乏理想的病或證的病理模型和證候模型，不能對中藥性味歸經理論研究實現(xiàn)實質性突破，難以系統(tǒng)揭示中藥功效的物質基礎與配伍原理。采用高效液相色譜質譜聯(lián)用、氣相色譜質譜聯(lián)用等現(xiàn)代綜合分析技術對中成藥整方進行全成分分析和表征，從飲片、中間體、成品、血液、組織、靶細胞等角度體內外結合的方式辨識整體化學指紋的差異，尋找和確定中成藥性效功用物質成分群，進而建立中成藥組方性味歸經的客觀物質表征，同時建立相關的證候模型優(yōu)化臨床評價體系，從整體動物、組織器官、細胞受體等多個層次的生物效應表達研究功效性能，通過系統(tǒng)生物學、網絡藥理學、化學信息學等技術和方法加以關聯(lián)和確證，揭示中藥高品質內涵及優(yōu)質中成藥科學本質，為中藥功效物質基礎及影響中藥療效的關鍵要素辨識提供切實可行的路徑，通過成藥中“固有化學成分-體內代謝-生物效應”解析和關聯(lián)，明確中成藥方劑的功效物質群組成及其配比，優(yōu)化制劑處方和工藝參數(shù)，為傳統(tǒng)中藥的臨床功效、生產過程監(jiān)控以及成品質量標準制定提供科學依據(jù)。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Consideration and innovative research on basis of chemical substance based on same prescription and name of traditional Chinese medicine

SHANG Hai-hua1, 2, LIAO Mao-liang2, 3, ZHENG Ya-nan3, XU Fei-fei1, HOU Wen-bin1

1. Tianjin Key Laboratory of Radiation Medicine and Molecular Nuclear Medicine,Institute of Radiation Medicine, Peking Union Medical College & Chinese Academy of Medical Sciences, Tianjin 300192, China 2. College of Biotechnology and Pharmaceutical Engineering, West Anhui University, Lu’an 237012, China 3. Tianjin Institute of Pharmaceutical Research, Tianjin 300462, China

In recent years, the lack of motivation for the creation of new traditional Chinese medicine (TCM) seriously hinders the development of the industry. By combing the registration classification and evaluation requirements of TCM of the same name and prescription, this paper analyzes and considers the scientific connotation of registration of listed TCM, and puts forward the research idea of taking the clinical value as the orientation and the correlation research between chemical substance basis and clinical efficacy as the main line. On the basis of revealing the differences of “chemical material basis” related to clinical efficacy and drug quality in listed TCM, an analytical research model of “inherent chemical composition-metabolism-biological effect” was established to characterize the connotation of high-quality and excellent-effect TCM. Quality markers were used to guide and improve the development of TCM of the same name and prescription, so as to promote the inheritance and innovation of listed TCM.

traditional Chinese medicine; traditional Chinese medicine of the same name and prescription; material basis; quality markers; new drug creation

R286

A

0253 - 2670(2023)16 - 5410 - 11

10.7501/j.issn.0253-2670.2023.16.030

2023-03-19

國家重大新藥創(chuàng)制計劃課題（2017ZX09101002-001）；安徽省中藥資源保護與持續(xù)利用工程實驗室開放課題（TCMRPSU-2022-01）；皖西學院高層次人才科研啟動基金（WGKQ2022074）；中國醫(yī)學科學院醫(yī)學與健康科技創(chuàng)新工程重大協(xié)同創(chuàng)新項目資助（2021-I2M-1-042）；中央高校基本科研業(yè)務費專項資金資助項目（3332022063）

尚海花（1981—），女，博士研究生，從事中藥代謝研究與評價。Tel: 13752514713 E-mail: shanghaihua2006@163.com

廖茂梁，研究員，從事中藥新藥、藥用資源與質量控制研究。Tel: 13072008557 E-mail: liaomaoliang@163.com

侯文彬，研究員，從事中藥新藥開發(fā)研究。Tel: (022)85683040 E-mail: houwenbin@irm-cams.ac.cn

[責任編輯 趙慧亮]