腫瘤化療相關性惡心嘔吐治療中神經激肽1受體拮抗劑與無嘔病房管理模式的聯合應用

陳劍釗，厲彥卓，馮立霞，牟麗莉，莊梅，盛清華

1 日照市中心醫院藥學部，山東日照 276800；2 日照市中心醫院泌尿外科

化療相關性惡心嘔吐（CINV）是腫瘤患者在化療過程中最常見的不良反應之一，嚴重的惡心嘔吐不僅會影響化療效果，甚至會導致化療中斷，而且影響患者的生活質量，是很多腫瘤患者懼怕化療的重要原因之一［1］。隨著抗腫瘤新藥和止吐新藥的問世，以及國內藥物可及性的提高，腫瘤患者CINV治療藥物的選擇越來越多，從而了保障腫瘤治療過程的順利進行［2］。2016年，中國臨床腫瘤學會牽頭啟動CINV規范化管理項目，即創建“無嘔病房”，全國各地陸續創建成立無嘔病房，為腫瘤患者在化療過程中發生CINV提供更加有效的治療方案［3-4］。神經激肽1（NK-1）可與P物質結合，誘發化療后延遲性嘔吐。目前，國內針對CINV的研究主要集中在無嘔病房管理模式［5］、NK-1受體拮抗劑在CINV中的作用［6］等，對于兩者聯合的報道較少。本研究觀察了NK-1受體拮抗劑阿瑞匹坦聯合無嘔病房管理模式在腫瘤CINV患者治療中的應用效果，為減少CINV的發生、保證腫瘤治療的順利進行提供依據。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 納入標準：①年齡18～65歲，體力活動狀態（PS）評分0～2分；②血常規、血生化、心電圖等檢查顯示無化療禁忌證；③確診為腫瘤且化療方案中含有一種或多種高致吐風險藥物。排除標準：①不能口服藥物者；②存在腫瘤腦轉移者；③治療方案選擇放療者；④長期使用激素者；⑤入組前1周內開始使用阿片類藥物者。選擇2022年5月—2023年1月日照市中心醫院收治并符合上述標準的腫瘤化療患者120例，按照隨機數字表法分為A、B、C組，每組40例。A組男22例、女18例，年齡（58.9 ±6.4）歲，BMI（23.1 ± 2.6）kg/m2，腫瘤類型：肺癌11例、乳腺癌7例、結直腸癌9例、肝癌7例、其他6例；B組男24例、女16例，年齡（59.4 ± 5.8）歲，BMI（23.3 ± 2.9）kg/m2，腫瘤類型：肺癌12例、乳腺癌5例、結直腸癌9例、肝癌9例、其他5例；C組男21例、女19例，年齡（59.2 ± 6.0）歲，BMI （23.0 ± 3.1）kg/m2，腫瘤類型：肺癌11例、乳腺癌7例、結直腸癌8例、肝癌8例、其他6例。三組一般資料均具有可比性（P均＞0.05）。本研究通過醫院倫理委員會審核（2022-02-001），患者均簽署知情同意書。

1.2 CINV治療方法 三組均根據指南推薦給予基礎的止吐藥物。A組同時給予阿瑞匹坦口服聯合無嘔病房管理模式：第1天化療前1 h口服阿瑞匹坦125 mg，第2、3天早上口服阿瑞匹坦80 mg；無嘔病房管理模式指在治療過程中對CINV用藥進行藥學干預處理，即化療前對患者進行用藥宣教，使患者對化療方案所產生的不良反應有充分了解，并對患者在化療期間進行相應的用藥指導，參與晨間查房，鼓勵患者及家屬及時反映化療后的不適癥狀，正確引導患者及家屬對惡心嘔吐情況進行評估和分級并及時記錄，醫師根據反饋結果必要時調整止吐方案。B組同時給予阿瑞匹坦口服，具體方法參照A組。

1.3 應用效果及安全性評價方法 ①止吐藥物應用合格率：根據《腫瘤藥物治療相關惡心嘔吐防治中國專家共識（2019年版）》［7］和《醫院處方點評管理規范（試行）》［8］，設計止吐醫囑合理性專項評分，評分項目包括藥物選擇、給藥時機、用法用量、療程以及藥物經濟學，點評工作由醫院處方點評專家組討論完成，最后評定為合格或不合格。②CINV發生次數分級：根據美國國家癌癥研究所不良事件常用術語標準（CTCAE）第4版［9］，對三組CINV發生次數進行分級，無惡心嘔吐為0級，24 h內發生1～2次（至少間隔5 min）為Ⅰ級，24 h內發生3～5次（至少間隔5 min）為Ⅱ級，24 h內發生6次及以上（至少間隔5 min）為Ⅲ級，危及生命、需緊急治療為Ⅳ級，死亡為Ⅴ級；③CINV嚴重程度評分：采用多國癌癥支持治療學會（MASCC）評分評價三組化療24、48 h及化療后最嚴重時的CINV情況，其中條目1、3、5、7為二分類變量，使用“是”和“不是”來評估，條目4、8采用數字評分法評分，評分為0～10分，0分為無惡心嘔吐、10分為患者主觀能夠想象的最嚴重程度，通過評價工具（https：//mascc.org/wp-content/uploads/2022/04/mat_chinese_tool.pdf）完成評分［10］。④不良反應發生率：記錄三組藥物使用過程中的不良反應，包括頭痛、厭食、乏力、腹痛、便秘等。

1.4 統計學方法 采用SPSS22.0統計軟件。計量資料采用S-W正態性檢驗，呈正態分布以表示，多組間比較采用方差分析，兩組間比較采用t檢驗，重復測量數據采用重復測量的方差分析；非正態分布以M（P25，P75）表示，組間比較采用秩和檢驗。計數資料以n（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。等級資料比較采用秩和檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組止吐藥物應用合格率比較 A組藥物選擇評價不合格0例、給藥時機評價不合格0例、用法用量評價不合格0例、療程評價不合格1例、藥物經濟學評價不合格1例，止吐藥物應用合格率為95.00%（38/40）；B組分別為1、1、2、2、1例及82.50%（33/40）；C組分別為2、2、2、1、3例及75.00%（30/40）；A、B、C組止吐藥物應用合格率依次降低，組間兩兩比較P均＜0.05。

2.2 三組CINV發生次數分級比較 A組CINV發生次數分級為0級5例、Ⅰ級16例、Ⅱ級15例、Ⅲ級3例、Ⅳ級1例，B組分別為3、15、10、10、2例，C組分別為2、10、9、17、2例；A、B、C組CINV發生次數分級依次升高，組間兩兩比較P均＜0.05。

2.3 三組CINV嚴重程度評分比較 見表1。

表1 三組CINV嚴重程度評分比較（-x ± s）

2.4 三組不良反應發生率比較 A組發生頭痛2例、厭食1例、乏力3例、腹痛0例、便秘0例，不良反應發生率為15.00%（6/40）；B組分別為1、2、2、1、1例及17.50%（7/40）；C組分別為0、3、2、2、2例及22.50%（9/40）；A、B、C組不良反應發生率依次升高，組間兩兩比較P均＜0.05。

3 討論

CINV有急性嘔吐、遲發性嘔吐、預期性嘔吐3種不同類型，急性嘔吐最常在化療1～2 h內開始，通常在4～6 h達到高峰；遲發性嘔吐出現于化療24 h之后；預期性嘔吐發生于治療前，是既往化療周期中已出現過顯著惡心嘔吐患者的一種條件反射。腫瘤化療患者在不同時間發生的嘔吐機制不同。急性嘔吐主要由于給藥時產生的自由基誘導腸黏膜釋放血清5-羥色胺（5-HT），并激活胃腸道內的5-HT受體與之結合而產生刺激，然后將刺激投射到極后區和孤束核，從而誘發嘔吐；而遲發性嘔吐主要是由P物質介導，其大部分位于腦部，與NK-1受體結合誘導發生嘔吐［11］。NK-1受體拮抗劑是治療延遲性嘔吐的重要藥物，主要通過與中樞神經系統及周圍的NK-1受體結合，從而發揮阻滯P物質的作用［12］。研究顯示，NK-1受體拮抗劑對CINV的治療作用已得到國內外的認可［13-14］。

P物質及其免疫反應物廣泛存在于嗜鉻細胞、孤束核、迷走神經、極后區等化療后引發嘔吐的關鍵部位中，本研究所用阿瑞匹坦是NK-1受體拮抗劑中治療CINV的基礎性藥物，阿瑞匹坦主要是通過結合相關受體，繼而阻滯了P物質的作用點。此外，阿瑞匹坦可以通過血腦屏障結合大腦中的NK-1受體，具有較高的選擇性和親和力，通過選擇性拮抗NK-1受體，可以達到阻斷細胞毒性物質導致的惡心嘔吐的目的［15-17］。無嘔病房管理模式要求在合理選擇用藥的同時需加強藥學干預，如通過一對一和集體面對面指導、宣教欄、宣教視頻、宣教手冊、宣教處方等多種形式健康宣教，使患者充分認識預防性止吐的重要性，也要使患者認識到惡心嘔吐并非難以避免，消除患者對抗腫瘤治療的抵觸畏難心理，這也是預防惡心嘔吐的重要環節。本研究通過對無嘔病房管理模式下應用NK-1受體拮抗劑的合理性及安全性進行對比研究，從而合理評價NK-1受體拮抗劑的應用效果及安全性。本研究結果顯示，A組止吐藥物應用合格率高于B、C組，Ⅲ、Ⅳ級CINV發生比例及化療24 h、48 h、化療后最嚴重時的CINV嚴重程度評分均低于B、C組，且不良反應發生率低于B、C組；而與C組比較，B組止吐藥物應用合格率更高，Ⅲ、Ⅳ級CINV發生比例及化療24 h、48 h、化療后最嚴重時的CINV嚴重程度評分更低，且不良反應發生率更低。這提示在腫瘤化療患者中，NK-1受體拮抗劑聯合無嘔病房管理模式有助于提高用藥合理性、降低CINV嚴重程度及發生次數，并且安全性較高。

綜上所述，NK-1受體拮抗劑阿瑞匹坦聯合無嘔病房管理模式有助于提高腫瘤化療患者的用藥合理性，并降低CINV的嚴重程度及發生次數，且安全性較高，有助于患者化療方案的順利進行。用藥干預工作中要求醫護人員了解腫瘤藥物治療相關惡心嘔吐的分類和治療原則，熟悉常用藥物的藥理特性、給藥方法和配伍禁忌，以做好用藥指導。本研究通過對無嘔病房建設中的藥學干預，使醫、藥、護三方更加緊密地結合在一起，全方位地為患者提供更加個體化的醫療服務。