甲氨蝶呤聯(lián)合米非司酮對異位妊娠患者血液流變學(xué)和血清PAPP-A 水平的影響

李文靜

（新鄉(xiāng)市第二人民醫(yī)院，河南 新鄉(xiāng) 453000）

異位妊娠又稱之為宮外孕，多表現(xiàn)為陰道出血、痛經(jīng)、腹痛等癥狀，在孕囊破裂后嚴(yán)重時可導(dǎo)致產(chǎn)婦休克，危及生命[1-2]。現(xiàn)階段針對異位妊娠主要以藥物保守治療，可避免大出血休克、降低并發(fā)癥，且可保留生育能力。MTX 作為抗代謝類激素藥物，對細(xì)胞滋養(yǎng)有高度敏感性，可抑制絨毛血液供應(yīng)，促進胚胎絨毛壞死，從而使胚胎脫落壞死，雖可一定程度緩解臨床癥狀，但部分患者經(jīng)治療5 d 后仍無法達(dá)到滿意效果[3-4]。MIF屬于炔諾酮衍生物類藥物，具有抗孕酮、抑制黃體生成、軟化擴張宮頸、促進宮頸成熟及誘導(dǎo)月經(jīng)等作用，對異位妊娠具有良好的治療效果[5-6]。但MTX 聯(lián)合MIF 治療異位妊娠患者能否進一步提升療效，臨床報道較少，基于此本研究選取我院60 例異位妊娠患者，旨在探究上述聯(lián)合方案應(yīng)用價值，探究如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年10 月至2021 年10 月我院收治的60 例異位妊娠患者為研究對象，按隨機數(shù)字表法分成聯(lián)合組（n=30）、對照組（n=30）。其中聯(lián)合組年齡20～39 歲，平均年齡29.58±3.97 歲；孕周5～9 w，平均孕周7.15±0.81 w；孕次1～4 次，平均孕次1.67±0.37 次；對照組年齡19～40 歲，平均年齡30.08±4.11 歲；孕周6～9 w，平均孕周7.33±0.75 w；孕次1～3次，平均孕次1.71±0.33次。2 組基線資料均衡可比（P＞0.05）。

納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合異位妊娠診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，且伴有陰道出血、腹痛、停經(jīng)等癥狀；血清β-HCG＞500 U·L-1；經(jīng)B 超檢查顯示存在包塊；患者知情，簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：存在嚴(yán)重認(rèn)知功能障礙及精神病史者；嚴(yán)重惡性腫瘤；伴有宮內(nèi)出血、宮腔嚴(yán)重感染、流產(chǎn)者；合并嚴(yán)重肝、心、腎功能不全者；依從性差；嚴(yán)重器質(zhì)性病癥；自身免疫性病癥；過敏體質(zhì)；既往手術(shù)治療史。

1.2 方法

對照組患者肌內(nèi)注射MTX（齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20033063）50 mg，1 次·d-1治療。

聯(lián)合組患者在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合MIF（武漢九瓏人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字H20033551）治療：于第2 d 肌肉注射MTX 后，口服MIF 25 mg·次-1，2 次·d-1。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床療效

兩組患者均于治療5 d 后進行療效評估：顯效：腹痛、陰道出血等癥狀明顯減輕，經(jīng)B 超檢查顯示包塊縮小≥75%，血清β-HCG 水平接近正常；有效：臨床癥狀有所緩解，經(jīng)B 超檢查顯示包塊縮小50%～75%，血清β-HCG 水平有所改善；無效：臨床癥狀未改善，血清β-HCG 水平升高，B 超檢查包塊增大，改行手術(shù)治療。將顯效、有效計入總有效率。

1.3.2 血清β-HCG 水平、包塊直徑及AFC 數(shù)

治療前、治療5 d 后患者取空腹靜脈血6 mL，室溫凝固，3000 r·min-1轉(zhuǎn)速離心10 min（r=10 cm）分離血清，以免疫法發(fā)光法檢測血清β-人絨毛膜促性腺激素（β-human Chlorionic Gonadotropin，β-HCG）水平；同時采用腹部彩超（飛利浦彩色多普勒，EPIQ5 型）測定包塊直徑、卵巢竇卵泡（Antral follicle count，AFC）數(shù)。

1.3.3 卵巢儲備功能指標(biāo)

治療前、治療5 d 后患者取空腹靜脈血6 mL，室溫凝固，3000 r·min-1轉(zhuǎn)速離心10 min（r=10 cm）分離血清，以免疫法發(fā)光法測定血清雌二醇（Estradiol，E2）、卵泡刺激素（Follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH）水平；同時采用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清抗苗勒管激素（Anti-mullerian Hormone，AMH）水平。

1.3.4 血液流變學(xué)

治療前、治療5 d 后患者取空腹靜脈血6 mL，室溫凝固，3000 r·min-1轉(zhuǎn)速離心10 min（r=10 cm）分離血清，以全自動生化分析儀（貝克曼庫爾特公司生產(chǎn)，Sysmex CA1500）測定全血高切黏度、全血低切黏度、血漿黏度；同時采用溫氏法測定紅細(xì)胞壓積。

1.3.5 血清VEGF、INH-A、PAPP-A、CA125

治療前、治療5 d 后患者取空腹靜脈血6 mL，室溫凝固，3000 r·min-1轉(zhuǎn)速離心10 min（r=10 cm）分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清血管內(nèi)皮生長因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）、妊娠相關(guān)血漿蛋白-A（Pregnancyassociated plasma protein-A，PAPP-A）水平；同時采用放射免疫分析法測定抑制素A（Inhibin A，INH-A）、癌抗原125（Carbohydrate antigen 125，CA125）水平。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效比較

聯(lián)合組臨床總有效率為96.67%，對照組為73.33%，聯(lián)合組高于對照組（P＜0.05），見表1。

表1 臨床療效比較（n（%），n=30）

2.2 血清β-HCG 水平、包塊直徑及AFC 數(shù)比較

與治療前相比，各組治療5 d 后血清β-HCG水平、包塊直徑明顯降低，AFC 數(shù)明顯升高（P＜0.05），其中聯(lián)合組更為顯著（P＜0.05），見表2。

表2 治療前、后血清β-HCG 水平、包塊直徑及AFC 數(shù)比較（，n=30）

表2 治療前、后血清β-HCG 水平、包塊直徑及AFC 數(shù)比較（，n=30）

注：與治療前比較，△P＜0.05，與對照組相比，*P＜0.05。

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2.3 卵巢儲備功能指標(biāo)比較

與治療前相比，各組治療5 d 后E2、FSH 水平較低，AMH 水平較高（P＜0.05），其中聯(lián)合組更為顯著，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。表3。

表3 治療前、后卵巢儲備功能指標(biāo)比較（，n=30）

表3 治療前、后卵巢儲備功能指標(biāo)比較（，n=30）

注：與同組治療前比較，△P＜0.05，與對照組相比，*P＜0.05。

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2.4 血液流變學(xué)指標(biāo)比較

與治療前相比，各組治療5 d 后全血高切黏度、全血低切黏度、血漿黏度、紅細(xì)胞壓積降低幅度大于（P＜0.05），其中聯(lián)合組更為顯著，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 治療前、后血液流變學(xué)指標(biāo)比較（，n=30）

表4 治療前、后血液流變學(xué)指標(biāo)比較（，n=30）

注：與同組治療前比較，△P＜0.05，與對照組相比，*P＜0.05。

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2.5 血清VEGF、INH-A、PAPP-A、CA125 水平比較

與治療前相比，各組治療5 d 后血清VEGF、INH-A、PAPP-A、CA125 水平明顯降低（P＜0.05），其中聯(lián)合組更為顯著（P＜0.05）。見表5。

表5 治療前、后血清VEGF、INH-A、PAPP-A、CA125 水平比較（，n=30）

表5 治療前、后血清VEGF、INH-A、PAPP-A、CA125 水平比較（，n=30）

注：與同組治療前比較，△P＜0.05，與對照組相比，*P＜0.05。

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3 討論

異位妊娠為一種常見婦科疾病，具有發(fā)病率高、致死率高的特點，以子宮頸妊娠、卵巢妊娠、輸卵管妊娠、腹腔妊娠等類型較為多見，近年來，隨著我國醫(yī)學(xué)技術(shù)的提高，對異位妊娠早期診斷逐漸成熟，可在發(fā)生孕囊破裂前進行診斷，為保守治療奠定良好的基礎(chǔ)，且藥物治療可保留產(chǎn)婦生育能力[8-10]。

MTX 為葉酸抑制劑，具有抗腫瘤效果，可通過阻止二氫葉酸向四氫葉酸還原的過程，抑制滋養(yǎng)細(xì)胞分裂，從而干擾DNA、RNA 及蛋白質(zhì)的合成，此外，還可刺激宮肌收縮，加速胚胎阻止凋亡，保護輸卵管組織，但單獨用藥治療效果有限，故須聯(lián)合用藥以提高療效[11]。

MIF 屬一種孕激素受體抑制劑，具有抑制絨毛組織、蛻膜組織生長發(fā)育的作用，還可通過結(jié)合黃體酮受體，抑制黃體酮形成，同時能減少蛻膜組織內(nèi)激素受體濃度，提升雌激素受體水平，使孕酮喪失活性，從而誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜出血，終止孕卵發(fā)育[12]。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組臨床總有效率高于對照組，血清β-HCG、E2、FSH 水平及包塊直徑低于對照組，AFC 數(shù)、AMH 水平高于對照組，說明MIF 輔助治療異位妊娠可進一步提升療效，緩解臨床癥狀，改善卵巢儲備功能。分析原因為，MIF 經(jīng)口服進入機體可通過抑制滋養(yǎng)細(xì)胞血清β-HCG 的分泌，終止妊娠黃體的支持作用，并作用于下丘腦與垂體，加速黃體溶解、胚胎組織壞死，同時還可軟化宮頸、促進宮頸成熟，改善卵巢受損。

另外，血液流變學(xué)可參與異位妊娠的發(fā)生發(fā)展，其水平升高可影響產(chǎn)婦代謝功能，增加出血等并發(fā)癥的發(fā)生，不利于妊娠結(jié)局[13]。

本研究結(jié)果還顯示，治療5 d 后聯(lián)合組全血高切黏度、全血低切黏度、血漿黏度、紅細(xì)胞壓積低于對照組，說明，MIF 可有效調(diào)節(jié)血液流變學(xué)，分析原因為，MIF 可通過發(fā)揮誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜出血，提升血流速度，防止機體產(chǎn)生缺氧缺血狀態(tài)，從而維持血液流變學(xué)的穩(wěn)定。

另有研究指出，血清VEGF、INH-A、PAPPA、CA125 與異位妊娠患者病理特點密切相關(guān)[14]，其中血清VEGF 可參與新生血管的調(diào)節(jié)及生長，其水平升高有助于滋養(yǎng)細(xì)胞生存及胚胎著床；血清INH-A 是由卵巢顆粒細(xì)胞分泌，具有調(diào)節(jié)卵泡形成作用，其水平異常可反映異位妊娠患者預(yù)后影響；血清PAPP-A 為妊娠期由胎盤合體滋養(yǎng)細(xì)胞及蛻膜細(xì)胞分泌的糖蛋白，其水平降低時可反映異位妊娠患者體內(nèi)受精卵發(fā)育受限；血清CA125 是常見卵巢癌標(biāo)記物，其水平升高可反映蛻膜細(xì)胞受損、壞死。

本研究結(jié)果顯示，治療5 d 后聯(lián)合組血清VEGF、INH-A、PAPP-A、CA125 水平低于對照組，說明MIF 可有效促進病情恢復(fù)，分析原因為，MIF 經(jīng)口服進入機體通過影響孕酮與糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合，抑制孕酮活性，促使蛻膜細(xì)胞變性，孕囊壞死，降低血清孕酮濃度，終止妊娠。

綜上，MIF 輔助治療異位妊娠患者療效顯著，可有效緩解臨床癥狀，改善卵巢儲備功能，調(diào)節(jié)血液流變學(xué)，促進病情恢復(fù)。