線粒體自噬與運動促進健康的研究現狀
——基于CiteSpace的可視化分析

司俊成,孫莉莉,朱文寧,殷偉東,彭麗娜

(哈爾濱體育學院 a.研究生院; b.運動人體科學學院,哈爾濱 150000)

0 引言

肥胖、心血管疾病、糖尿病等健康問題困擾著人們,久坐少動的生活方式與這些健康問題的產生密切相關[1]。運動作為非藥物治療的一線干預方式,其效果早已被多數研究所證實。盡管有顯著的改善效果,但運動促進機體健康的潛在分子機制仍有待確定。線粒體作為細胞內重要的細胞器,參與能量供應、細胞凋亡、代謝物合成與分解等多種生理過程[2]。研究表明,線粒體功能障礙與多種疾病的發生相關[3],自噬途徑是保障線粒體質量穩定的關鍵環節。線粒體自噬是細胞選擇性清除異常線粒體、維持機體內環境穩態及線粒體功能正常的過程[4]。近年來,相關研究發現,運動干預能夠激活線粒體自噬,促進機體健康[5-7]。

目前,尚未有學者對線粒體自噬與運動促進健康的相關研究進行可視化分析。基于CiteSpace軟件,對Web of Science核心數據庫中近10年有關運動與線粒體自噬的文獻進行數據整理,為關注運動與線粒體自噬研究的學者提供理論參考。

1 數據來源與研究方法

1.1 數據來源

檢索Web of Science核心數據庫中近10年運動與線粒體自噬相關的研究文獻,時間范圍選擇2011-01-01/2021-12-30,文獻類型選擇論文與綜述,檢索時間為2022年6月30日。主題檢索式:[TS=(“exercise*”)] AND TS=(mitochondrial autophagy OR mitophagy)。

1.2 文獻可視化分析

檢索結果選擇“全紀錄與引用的參考文獻”并以純文本形式下載保存。修改數據命名為“download_xxx.txt”,導入CiteSpace 6.1.R2軟件待分析。軟件參數設置:時區參數為2011—2021,時間切片選擇“1”年,數據篩選選擇“TOP 50”,Pruning選擇“Pathfinder”和“Pruning sliced net Works”,其余參數默認設置。

節點選擇及分析:以Country、Institution為節點作共現分析,探究該研究領域中影響較大的研究群體及群體間的合作關系。以Keyword為節點作共現、突現分析,探究當前研究熱點及未來一段時間內的研究趨勢。

2 結果

2.1 發文量分析

通過交叉檢索得到477篇文獻,文獻發文量逐年增多,整體呈上升趨勢,如圖1。2011—2013年呈穩定發展狀態,年均10篇。2014—2017年呈爆發式增長,2018—2021年發文量呈波動增長趨勢,年均60篇以上。

圖1 發文量趨勢(2011—2021年)Fig.1 Trend in the number of publications(from 2011 to 2021)

2.2 研究影響力分析

以國家為節點可視化分析。發文量排名前10的國家分布在北美洲、亞洲、歐洲、南美洲、大洋洲,可見線粒體自噬相關研究在國際上受到了廣泛關注(見表1)。發文量前5位的國家分別是美國、中國、加拿大、意大利及英國,除加拿大外的4個國家,中心性均大于0.1,屬關鍵節點,表明這些國家在該研究領域處于核心地位,科研成果影響力較大。美國以174篇占總發文量的絕大部分,且中心性遠高于其他國家,說明美國對于該領域的研究貢獻較大,處于引領地位。

表1 發文量排名前10的國家Tab.1 Top 10 countries in the number of publications

以機構為節點可視化分析。如表2所示,發文量前10名的機構均為各國高校,其中美國4所,加拿大和意大利各2所,丹麥、巴西各1所。加拿大約克大學發文最多,處于領先地位。麥克馬斯特大學雖發文量有限,但中心性最高,說明其研究成果在該領域中具有較大的影響力。

表2 發文量排名前10的機構Tab.2 Top 10 institutions in the number of publications

2.3 關鍵詞分析

2.3.1 關鍵詞共現分析

出現頻率較高的關鍵詞可以反映出該領域研究的基本內容及熱點話題。由表3可以看出,出現頻率排名前10的關鍵詞主要分為3大類:①研究對象:骨骼肌(165次)。②生物學機制:自噬(147次)、氧化應激(104次)、激活(66次)、表達(63次)、線粒體生物發生(56次)、胰島素抵抗(43次)、PGC 1α蛋白(41次)。③干預手段:運動(104次)、耐力訓練(43次)。“骨骼肌”出現頻率最高,與近年來人口老齡化加劇、線粒體自噬與肌少癥的防治成為研究熱點有關。“氧化應激”中心性最高,提示減少氧化應激是運動改善線粒體功能、促進機體健康的重要機制。

表3 排名前10高頻關鍵詞Tab.3 Top 10 high-frequency keywords

2.3.2 關鍵詞突現分析

關鍵詞突現分析可以直觀展現出某段時間的熱點內容。軟件基礎參數設置與關鍵詞共現保持一致,時間段設置為2年,得到11個關鍵詞(如圖2)。2011—2016年的熱點詞為caloric restriction(熱量限制)、expression(表達)、disease(疾病)、mice(小鼠),此階段實驗主要以小鼠為研究對象,檢測疾病模型小鼠細胞中線粒體自噬相關蛋白表達,驗證自噬情況與該疾病的關聯。高熱量攝入與許多疾病的發生相關(如糖尿病、高血脂、心腦血管疾病等),因此熱量限制與疾病的防治受到科研人員的廣泛關注。Chi等[8]于2012年發表的高被引綜述(1043次)認為,控制機體熱量攝入能夠增強線粒體自噬,減少氧化應激,從而降低癌癥風險。Bor Luen等[9]于2016年發表研究表示,降低熱量攝入可以增強Sirt1蛋白酶活性,進而促進線粒體自噬,維持線粒體功能正常。2016—2019年的熱點詞為pathway(通路)、fiber type(纖維類型)、protect(保護)、resistance exercise(阻力訓練)、endurance(耐力)。該階段研究主要集中于線粒體自噬與肌少癥的防治,而運動作為非藥物治療的核心干預方式已被證實具有良好的效果,其中抗阻運動改善效果最為顯著[10]。2019—2021年熱點詞為protein synthesis(蛋白質合成)、obesity(肥胖)。由肥胖所引發的慢性病已經成為全球性流行病。據2022年9月國際糖尿病聯盟(IDF)發布的最新數據顯示,2021年全球成年糖尿病患者人數達到5.37億人,相比2019年增加了7400萬,預計到2045年將達到7.83億人[11]。

圖2 關鍵詞突現分析Fig.2 Keyword emergency analysis

3 討論

由關鍵詞共現和突現分析可以看出,線粒體與常見健康問題存在聯系,而逐年上升的發文量則反映出該領域受到科研人員的持續關注。研究表明,運動通過線粒體自噬途徑保持肌肉質量、減緩心肌損傷、降低肥胖發生率。

3.1 線粒體自噬與運動改善肌少癥

肌少癥是機體衰老過程中由于氧化應激、身體活動減少、營養不良、線粒體功能紊亂等因素而引發的綜合性疾病,通常表現為肌肉質量下降及功能減退[12]。身體活動減少促使炎癥與氧化應激的增加,導致線粒體功能障礙及肌細胞蛋白質代謝穩態失衡,從而加速骨骼肌的萎縮。運動干預通過泛素化或非泛素化途徑,增強線粒體自噬,清除受損線粒體,維持線粒體功能正常及肌細胞健康[13]。急性有氧運動干預增強老年小鼠骨骼肌中Sesn2蛋白的表達,Atg7、Atg62 、PGC 1α、COX 4和Pink1等自噬標志物含量上升,提示有氧運動通過Sesn2誘導自噬[14-15]。抗阻運動干預后,與年輕組相比,老年組肌細胞中LC3 II與LC3 I比值降低[16],p62蛋白表達上升[17]。首健[2]等綜述國內外近幾年的相關研究發現,運動激活自噬與Atg7、Beclin1、Lamp2、p62、LC3 Ⅱ、LC3 I等蛋白表達量相關,這與王岑依[13]等近期的綜述發現相似。此外,運動劑量與自噬激活程度存在聯系,但個體差異性較大,需進一步實驗探究[18]。

3.2 線粒體自噬與運動改善心血管健康

已有研究證實,線粒體自噬在運動促進心血管健康中具有積極作用。急性耐力運動后,大鼠體內NLRP3炎癥小體活化數、Beclin1、LC3、Bnip3自噬蛋白表達上升,p62表達減少,提示運動可能通過NLRP3炎癥小體引發大鼠心肌炎癥反應,從而激活線粒體自噬降低心肌損傷[19]。小鼠心肌梗死后,LC3 II和p62蛋白表達增加,自噬受抑制,而每周15 min,持續8周游泳運動,能夠減少LC3 II和p62積累,表明低強度運動干預可能通過促進自噬改善心肌梗死[20]。2型糖尿病大鼠經8周有氧間歇運動干預后,與無運動對照組相比,心肌線粒體結構較為完整,Parkin蛋白、LC3 II與LC3 I比值升高,p62表達降低,結果顯示,有氧間歇運動可能通過增強線粒體自噬,降低2型糖尿病對心肌健康影響[21]。雖然線粒體自噬在運動促進心血管健康中的作用已得到確認,但不同運動方式產生的影響仍需進一步驗證[5]。

3.3 線粒體自噬與運動改善代謝性疾病

研究表明,運動通過調節線粒體自噬預防并改善肥胖、糖尿病、非酒精性脂肪肝等代謝性疾病[22-24]。低強度耐力運動干預FUNDC1基因敲除小鼠,LC3表達、血脂含量均高于對照組,且跑步時間與距離更短,表明線粒體自噬抑制影響機體在運動狀態下對脂肪的利用及血糖的消耗,FUNDC1蛋白在運動-線粒體自噬-代謝調節途徑中起著關鍵作用[25]。這與之前的報道相似,即激活線粒體自噬有助于運動調節葡萄糖代謝,但不同的是該實驗證實了BCL2是運動誘導自噬的關鍵調節因子[24]。高脂飲食誘導非酒精性脂肪肝(NAFLD)模型大鼠,經23周中等強度有氧運動干預后,線粒體自噬調控因子SIRT1、Parkin及LC3 II的表達高于對照組,肝細胞炎癥及病理現象減輕。結果表明,有氧運動能夠有效改善NAFLD,其機制可能與激活肝細胞線粒體自噬有關[26]。馬穰桂[23]等近期的綜述性研究為線粒體自噬途徑參與運動防治NAFLD提供了更多的證據。

4 結論與建議

線粒體自噬在運動促進健康中發揮著重要的作用,學科交叉、融合是未來研究的發展趨勢。雖然國外在此領域開展研究較早,處于領先地位,但我國科研團隊后續力量強大。線粒體功能正常對于降低血糖、維持運動狀態、保持肌肉質量、減緩心肌損傷等具有重要作用,因此揭示運動促進健康機制中線粒體自噬的作用將受到科研人員的持續關注。此外,運動作為促進機體健康經濟有效的方式,將有助于加快科研成果的實際應用。抗阻、有氧訓練作為成熟的運動方式,已成為實驗研究的重要干預手段但血流限制訓練、功能性訓練、運動聯合電刺激相關研究較少,建議加強此方面探究。關于運動計量效應(頻率、強度、時間)對線粒體自噬影響的研究有限,應進一步實驗探索。