可見光催化在藥物合成反應實驗教學中的應用*

王 建，吳萬霞

(成都大學藥學院，四川 成都 610106)

藥物合成反應實驗是藥學相關專業的重要課程，其內容集中于有機化學反應在具體藥物分子合成中的實驗操作教學，主要介紹具有代表性的藥物合成實驗以及必需掌握的藥物合成反應實驗一般知識、基本操作和實驗技術、常用溶劑的純化及毒性等內容[1]。該課程的教學目標是通過實驗加深理解藥物化學的基本理論和基本知識，掌握合成藥物的基本原理和基本方法，掌握對藥物進行結構改造與修飾的基本方法，進一步鞏固有機化學實驗的操作技術及有關理論知識，培養學生理論聯系實際的作風，實事求是，嚴格認真的科學態度與良好的工作習慣。

可見光具有成本低、易獲得和環境友好等綠色化學的特點，可見光催化是目前有機合成研究領域中增長最快的方向之一。在19世紀初，可見光催化就受到了化學家的關注，但是直到最近幾年，可見光催化在有機合成領域才有了較大的發展，成為一個熱門的研究方向，發展出了許許多多實用的合成方法，為藥物活性分子的構建提供了切實可行的有機合成手段[2]。有機合成是藥物合成反應的重要基礎，因而可見光催化能夠在藥物合成反應實驗中發揮重要作用。我們根據前期教學實踐經驗，將從化學反應的反應類型、反應條件、反應機理、光催化劑、反應裝置五個方面，討論在藥物合成反應實驗教學中引入可見光催化的具體措施和建議。

1 反應類型

在藥物合成反應實驗教學中，涉及的有機反應類型豐富多樣，包括還原反應、氧化反應、親核取代反應、親電取代反應、縮合反應、水解反應等。目前，研究報道的可見光催化的反應類型較多，但在實際應用中能夠真正發揮關鍵作用的還較少，對于經典反應的反應條件進行合理化改造是具有重要應用價值的一個研究方向。例如，利用過渡金屬催化偶聯反應構建芳胺的C-N鍵，鈀催化的Buchwald-Hartwig偶聯是極其重要且常見的方法，而此方法往往需要精心設計的配體才能使反應高效地進行。而在2016年，Stephen L. Buchwald 和 David W. C.MacMillan聯合報道了可見光協同簡單鎳鹽催化劑，能夠在無配體條件下，高效地催化芳鹵和各種氮源偶聯構建芳胺[3]。文中展示了應用此方法對復雜藥物分子修飾的良好反應效果。在實驗教學中，教師可選取適當的藥物分子作反應底物，通過對比底物在此可見光催化體系和傳統鈀催化的體系中的反應效果與反應條件，深化學生對可見光催化的理解。例如在藥物合成反應實驗教學中有《苯佐卡因的合成》這一實驗，苯佐卡因的化學名是對氨基苯甲酸乙酯，它是一種用于表面麻醉的局麻藥。苯佐卡因的合成路線比較簡單，從對硝基苯甲酸出發，只需兩步便得到產物，涉及脂化反應和還原反應兩種反應類型，實驗教學中有較充足思考和討論時間。苯佐卡因恰好是一種芳胺，可充當氮源來進行Buchwald-Hartwig偶聯和可見光催化C-N偶聯反應對比實驗。教師可帶領學生比較兩個反應條件的反應效果，同時比較此偶聯反應和前面兩反應類型的異同，讓學生從對比實驗中體會藥物合成反應的類型分類方法與依據。

在可見光催化體系中，環加成反應是另外一類較有代表性的反應類型。Tehshik P. Yoon課題組在此反應類型做了大量研究工作，其中有一些用于構建藥物分子的應用舉例，例如一種藥用灌木成分Heitziamide A的制備，利用此可見光催化的離子型Diels-Alder反應能夠成功得到產物，而傳統的熱驅動的Diels-Alder反應得到是目標產物的位置異構體。在實驗教學中，教師可選簡單的雙烯和親雙烯底物，對比Diels-Alder反應在可見光催化體系和傳統加熱體系中的反應效果與反應條件，討論各自優缺點，深化學生對可見光催化的理解。

2 反應條件

在藥物合成反應實驗教學中，大部分反應需要加熱回流，或者是利用強酸強堿等較劇烈的反應條件。這樣的反應條件對于帶敏感基團的反應底物不能適用，而可見光催化的反應通常在室溫下進行，且無強酸強堿，能夠在藥物合成中容忍更多官能團。

脫保護基是藥物合成中常用的反應步驟，而可見光催化脫保護策略是與傳統的熱或酸堿型脫保護策略正交，是理想的脫保護策略。例如，多糖合成中羥基的保護常用芐基作永久性保護基團，得到的芐基醚十分穩定，能夠用于各種不同的反應條件，但脫去的時候需要苛刻或危險的反應條件。相反，在報道的多個可見光催化脫芐基體系中，反應條件十分溫和，可適用于多糖合成中不同階段的脫芐基步驟，為芐基保護基的應用提供更多潛力。例如云南大學自然資源藥物化學教育部重點實驗室夏成峰課題組開發的可見光催化脫芐基方法，只需通過藍光照射，在室溫條件下，光催化劑催化多種芐基保護的官能團實現了芐基的高效脫除[4]。在實驗教學中，教師可選取合適的藥物分子進行芐基保護，再讓學生檢索文獻，查詢脫去芐基的多種方法，同時要求學生給出不同方法的反應條件，分析不同條件的操作難度與放大應用可行性。最后選取可見光催化脫芐基的反應條件進行實驗，分析可見光催化的體系的優缺點及改進方法。

二苯甲醇是一種重要的有機中間體，主要用于苯海拉明(抗組胺藥)、茶苯海明(抗組胺藥，乘暈寧)、賽克利嗪(抗組胺藥)、二苯拉林(抗組胺藥)、苯甲托品(抗膽堿藥)、莫達非尼(抗抑郁藥)、桂利嗪(血管擴張藥)、阿屈非尼(中樞神經興奮藥)等藥物的合成。在藥物合成反應實驗教學中，《二苯甲醇的制備》實驗常常作為第一次實驗課程。實驗是通過還原二苯甲酮得到二苯甲醇，其反應操作簡單，但需用到硼氫化鈉，而硼氫化鈉屬于易制爆危險化學品，學生使用存在較大安全隱患。因此，教師可利用光催化劑和三級烷基胺的組合來還原二苯甲酮，此可見光催化體系的反應條件溫和，無安全隱患。此實驗會得到大量二苯甲醇，教師可設計將二苯甲醇的羥基用芐基保護，讓不同小組的學生選取不同的脫芐基方法，然后所有同學共同再用可見光催化脫芐基的反應條件進行實驗，同時對比芐基脫去的選擇性和反應產率，分析反應條件和反應產率、反應選擇性的關系。經過上述分析我們發現，對于《二苯甲醇的制備》實驗，其中有兩個階段可引入可見光催化體系進行教學，兩個部分都能夠呈現出可見光催化體系在反應條件上的優越性，一定會讓同學對可見光催化在藥物合成反應中的應用產生深刻的啟發。

3 反應機理

反應機理是深入理解藥物合成實驗每一項具體操作的理論基礎，因此從機理分析的角度引入可見光催化策略是更具有理論價值的。在藥物合成反應實驗教學中，大部分反應都是經歷雙電子轉移機理，而可見光催化較多的是單電子轉移機理。機理的不同，導致反應引發方式不同，不同的引發方式很直觀地呈現在教學實驗中，會誘導學生主動思考可光催化在藥物合成反應實驗中的意義。

在傳統的藥物合成反應實驗教學案例中，常用加熱的方式引發反應，反應機理的探討多基于理論分析，難于用簡易的方式直觀地驗證反應機理。而對于可見光催化有機反應，反應是需要光引發或者光維持，可以引入光 on-off實驗、熒光淬滅實驗、紫外吸收光譜的測定、自由基捕獲實驗、反應物氧化還原電勢的測定等簡單實驗來驗證反應機理，同時增加教學的趣味性。以光 on-off實驗為例，通過控制光的開關，設計多組對照實驗，通過反應產率的對比，分析反應的可能機理，區分鏈式反應和非鏈式反應，聯系藥物合成中類似的非光催化反應。在實驗教學中引入如此直觀的機理研究實驗，將極大提升學生對藥物合成反應實驗的興趣，同時也能增強同學從機理層面聯系可見光催化與藥物合成反應的能力。例如，在《苯佐卡因的合成》實驗中，當用鐵粉和醋酸還原硝基的時候，教師可以從此反應的機理入手引入可見光催化。此反應機理是鐵原子給出單電子到硝基，一步一步直到完全還原硝基得到氨基。此過程與可見光催化的單電子轉移機理相似，只是單電子給體不同。在可見光催化的反應中，單電子給體常常是激發態的光催化劑，而此反應的單電子給體是鐵粉。教師可在此處讓學生檢索可見光催化還原硝基的反應條件，并比較兩種還原反應機理的相似和不同之處，最后要求學生設計機理驗證實驗，分別驗證兩種還原反應的機理。

4 光催化劑

催化劑一般是指一種在化學反應里能提高化學反應速率而不改變化學平衡，且本身的質量和化學性質在化學反應前后都沒有發生改變的物質。在藥物合成反應中，催化劑應用十分普遍，包括酸堿催化、金屬催化劑、小分子催化劑、大分子催化劑。各類型催化劑的價格、對底物官能團的容忍性、能催化的反應類型、自身穩定性都不同。在可見光催化反應有機反應體系中，有少量無需光催化劑也可進行的反應，但大多體系仍需要光催化劑引發或者維持反應的進行。可見光催化有機反應的快速發展得益于大量新型均相光催化劑被開發，特別是種類豐富、結構易修飾的有機光催化劑[5]。有機光催化劑種類繁多，都具有良好的紫外-可見光吸收，主要包括金屬聯吡啶、金屬卟啉、金屬酞菁、苝二酰亞胺等。此外，多氰基苯、二苯甲酮和醌類、吖啶鎓類也是最近研究較多的無金屬有機光催化劑。有機光催化劑能夠在溫和的反應條件下吸收光能達到激發態，進而進行能量轉移或電子轉移形成反應活性中間體，引發或維持反應的循環。

有機光催化劑通常具有良好的官能團容忍性，且穩定性都很好。有機光催化劑與金屬催化劑或小分子催化劑的協同催化是最近可見光催化領域的研究熱點，協同催化策略使其能催化的反應類型被充分拓展，其中最具代表性的就是金屬鎳催化劑、氫原子轉移試劑、和氮雜卡賓分別和有機光催化劑組成的協同催化體系。另一方面，盡管目前大多數金屬有機光催化劑較昂貴，但是其合成難度低，且多樣的無金屬光催化劑不斷涌現，隨著可見光催化有機反應的普及，各種可見光催化劑的價格必定會越來越低。在實驗教學中，教師可讓同學對已報道的有機光催化劑結構進行改動，設計同一系列的新型有機光催化劑結構，按通用的合成路線，嘗試制備同學各自專屬的新型有機光催化劑，在不同結構間對比評價催化劑的性質，總結得到同一類型有機光催化劑的構效關系。

5 反應裝置

傳統的藥物合成反應裝置主要由加熱設備和攪拌裝置構成，而可見光催化反應的裝置較為特殊，施加和控制光照需要特有設備，且較為關鍵。在實驗室層面，各種類型的集成式光反應器很多，而對于實驗教學可選取普通的攪拌裝置、散熱裝置和光源組合的方式，以便于演示和講解。在大規模生產應用中，光催化反應器較成熟，但大多集中于非均相光催化反應和光催化發酵系統。對于可見光催化的各類型有機反應，連續流反應裝置是較熱的研究方向[6]。

在傳統的藥物合成反應實驗教學案例中，除了加熱回流裝置外，根據實驗的需求，可能還會用到恒壓滴液漏斗，尾氣吸收裝置等，可讓學生學會使用不同反應裝置。可見光催化反應的裝置通常有光源和散熱裝置，當需要外加恒壓滴液漏斗或尾氣吸收裝置的時候，需要合理協調各個設備，確保反應安全可靠得進行，保證教學安全為第一原則。

6 結 語

可見光催化有機反應具有綠色化學的特點，必將是藥物合成反應中的重要組成部分。在藥物合成反應實驗教學中引入可見光催化可充分調動學生學習積極性，而且有利于學生提高融合實際應用和科技前沿的創新意識。