激光治療嬰幼兒血管瘤的研究進展

項泓凱，王應煒，高宇

（溫州醫科大學附屬第二醫院育英兒童醫院皮膚科，浙江 溫州，325000）

1 嬰幼兒血管瘤的介紹

嬰幼兒血管瘤（Infantile hemangioma，IH）是兒童期最常見的良性腫瘤，由血管內皮細胞的良性增生組成，可發生于全身各部位，頭頸部最常見，報道的發病率在4%～12%[1]。根據血管瘤累及皮膚的深度可分為：淺表性、深在性、混合性及微小增殖性。血管瘤有一個快速增殖、緩慢增殖及消退的過程，瘤體累及越深則消退越慢，未經治療的瘤體消退后有 25%～69%的患兒殘存皮膚及皮下組織退行性改變[2]，某些特殊部位的血管瘤還會造成永久性毀容、功能障礙及長遠的心理影響。一項meta分析指出早產、低出生體重、多胎妊娠是IH的危險因素[3]，近年來IH的發病率也隨著這些危險因素的增加而呈上升趨勢。因此，了解相關風險因素并在早期對IH予以診治干預，對于控制瘤體生長、促進瘤體消退、減少并發癥和后遺癥、保留器官功能及防止毀容、改善家庭生活質量及消除負面心理影響都是有積極意義的。目前IH的治療方法包括系統治療、局部外用藥物、瘤體內藥物注射、激光治療和手術治療等[4]。

2 激光治療血管瘤的進展

1983年Anderson和Parish提出的選擇性光熱分解作用理論是現代激光治療的理論基礎[5]。氧合血紅蛋白的主要吸收峰在418nm、542nm、577nm，其中后兩個吸收峰是目前治療血管性疾病的主要激光波長范圍，波長為595nm的PDL對其治療效果較好。血紅蛋白吸收激光能量后溫度迅速升高，熱量傳導至血管壁可引起血管內皮細胞彌漫性損傷壞死、血管內凝血，達到封閉血管的目的，但對周圍正常組織的影響較小[6,7]。脫氧血紅蛋白在750nm和930nm附近具有最大吸收峰，適合波長為755nm的翠綠寶石或1064nm的長脈沖Nd：YAG激光進行治療[5]。VEGF和bFGF已被證明和IH的增殖密切相關，體外試驗證實激光照射后，血管內皮細胞中VEGF和bFGF的表達均有下降[8]，而二者在IH患者體內的血漿水平也因接受激光治療而有顯著降低[9]，這些不僅反映了激光治療的有效性，也說明激光通過細胞因子通路治療血管瘤。

除根據血管瘤的深淺選擇合適波長的激光外，還應根據血管的管徑大小選擇合適的脈寬，小管徑血管應選用較小的脈寬。目前主張將2mm厚度作為IH激光治療的選擇界限。對于浸潤深度＜2mm的淺表IH，595nmPDL的療效是最佳的，而755nm翠綠寶石激光和1064nmNd：YAG激光對于較深的血管瘤療效較好，多種激光聯合使用對于混合性血管瘤來說是最優選擇[10]?，F將激光用于血管瘤治療的臨床應用進展綜述如下。

2.1 脈沖染料激光（Pulsed Dye Laser,PDL）

PDL是目前治療淺表性IH的首選激光，其應用已有20年余，證明其對淺表IH和潰瘍性IH的治療是安全有效的[11]。淺表性血管瘤可以通過脈寬為0.45至10ms，光斑直徑在7～10mm，能量密度為10～13.5J/c m 2，穿透深度在1 至2 m m 且具有D C D（持續20～40ms，延遲20～30ms）裝置的595nmPDL進行治療，每次治療間隔4～6周[10]。一項納入10年內657例淺表IH的研究證實PDL治療的總有效率為91.17%[11]。Kessels等人將22名小于5月齡嬰兒分為PDL治療組（n=11）和對照組（n=11）并隨訪至1歲，證實在美容改善方面（血管瘤顏色消退），PDL治療組顯著優于觀察組[12]。對于潰瘍性IH，PDL可以加速上皮增生，促進潰瘍愈合[13,14]，有前瞻性研究報道單獨PDL治療潰瘍性IH的有效率在91%（78例中71例有效）[15]。對于IH消退后殘留的毛細血管擴張，PDL格外安全有效，往往作為一線治療[16,17]。就淺表IH而言，越早進行PDL治療的患兒所需的治療次數越少，療效更佳，后遺癥更少，提示IH早期干預帶來的優勢[18,19]。

紅斑、紫癜和水腫是PDL治療后的常見反應，也可遺留色素沉著（文獻報告的發生率在1%～14%）或色素減退（文獻報告的發病率在0%～25%），但發生率較低且大多可以恢復，瘢痕形成極為罕見[20]。由于PDL穿透深度有限，其對較厚或深在的血管瘤治療效果往往不佳。

2.2 Nd：YAG 激光

1064nm Nd:YAG激光屬于近紅外光，在皮膚組織中主要產生熱效應，其在穿透深度上比PDL深60%～80%，可達4～10mm，故其治療較深、較大管徑的IH有著PDL無法比擬的優勢。一項對280例IH患兒進行長脈寬Nd：YAG激光的治療結果顯示，在治療1～6次后，268例患者皮損面積消退＞90%；全部患者皮損面積消退＞50%，治愈率達95.7%，有效率可達100%[21]。Zhong等人[22]回顧性分析了794例患兒共計900處IH病灶的Nd：YAG激光療效，其中63.4%為混合性IH和深在性IH，其皮損深度均不超過8mm，皮損改善有效率分別達84.5%（混合性）和90.9%（深在性），其參數如下：光斑直徑7mm，脈寬20～30ms，能量密度65～120J/cm2，治療間隔2個月，治療次數1～5次。

主要不良反應包括水皰、水腫性紅斑、色素減退、色素沉著以及表淺瘢痕，大部分不良反應都是暫時的，3個月后可明顯改善[21,23]。值得注意的是由于長脈寬Nd：YAG激光穿透深度較深，其引起瘢痕的風險高于PDL，故在治療深在性病變時更需要謹慎選擇參數。

2.3 翠綠寶石激光

鑒于PDL穿透深度淺，對深在性IH治療效果差以及Nd:YAG激光穿透過深可能造成瘢痕形成的問題，有學者認為755nm翠綠寶石激光可能是治療深在性IH更為安全有效的選擇。近年來，755nm翠綠寶石激光用于治療IH并取得顯著療效的報道不在少數。Li[24]的研究表明，不同于PDL和Nd:YAG激光導致血管壁損傷出血及閉塞，755nm翠綠寶石激光所致的熱效應主要表現為血管的部分收縮。一項[25]對48例IH患兒進行1年半長脈沖翠綠寶石激光治療的回顧性研究證實了其可以抑制IH的增殖，尤其是軀干和四肢部位，并有效減少由于IH生長過快所引起的并發癥，755nm翠綠寶石激光參數：脈寬3ms，光斑直徑6-8mm，能量密度為45-70J/cm2，DCD持續時間90ms，延遲80ms，治療間隔為4～6周，治療1～7次。

存在的不良反應包括水皰、水腫、糜爛、色素減退，多數可在短期內恢復，無瘢痕形成報道。值得注意的是由于755nm翠綠寶石激光對于脫毛十分有效，毛發區域治療后造成的永久性脫毛很難避免，故位于頭發或眉毛的IH不應該使用此激光[26]。

2.4 強脈沖光（intense pulsed light,IPL）

強脈沖光也稱光子，是一種波長在400到1200nm范圍的非相干光，與激光類似具有選擇性光熱作用。Li的團隊[27]對62例IH患兒進行IPL治療，治療結果分為5組：無變化(0%)、改善不良(1%～24%)、輕度改善(25%～49%)、中度改善(50%～74%)、顯著改善(75%～100%），其中有38例（61.29%）顯著改善，13例（20.97%）中度改善，不良反應發生率低于5%。對于淺層病變，采用560nm、590nm的截止濾光片，單脈沖或雙脈沖，脈寬3～5ms，脈沖延遲10～25ms，能量密度17-25J/cm2；對于深層病變，使用615nm、640nm和695nm的截止濾光片，雙脈沖或三脈沖，脈寬3～6.5ms，脈沖延遲10～30ms，能量密度15-22J/cm2。治療間隔4周，治療次數4～5次，每次治療前都在皮膚上涂抹一種冷凍的無色耦合凝膠。IPL治療IH的高有效性和安全性在其它研究中也得到支持[28-30]。

IPL治療最常見的并發癥是水腫和紅斑，但多在48h后迅速消退[31]，其他的不良反應包括色素沉著和色素減退，但很少見，安全性較高[27-30]。

3 激光間聯合治療

口服普萘洛爾已經成為近年來治療嬰幼兒IH的一線治療，盡管其療效好、適應證廣，但其副反應仍不可忽視，主要包括心臟傳導阻滯、心動過緩、低血壓、氣道高反應性、支氣管痙攣、低血糖及高血鉀等，神經發育和認知障礙也有報道[2]。此外普萘洛爾需要根據體重進行劑量調整和嚴格監測，對于那些非高危的局部IH不如激光治療方便，且有研究顯示約25%的患兒在使用普萘洛爾治療IH后會復發[32]，這一數據明顯高于聯合激光治療的復發率[33]。而與局部使用β-受體阻滯劑如噻嗎洛爾溶液相比，聯合激光有著更好的療效[34]。因此尋求激光間聯合的局部治療作為必要的替代方案是可取的，對于有條件者，與使用一種激光相比，采取激光間聯合治療IH的方案往往可以用更少的治療次數，達到更好的治療效果，尤其對于一些混合性IH，多激光聯合治療可以覆蓋不同深度、不同管徑的血管瘤，已經被許多皮膚科醫生作為首要考慮的方案[35-38]。文獻報道聯合激光的不良反應較輕，主要表現為短暫的水皰和紅斑，也可以出現輕度萎縮、潰瘍、色素沉著[37,39]。

3.1 PDL 聯合Nd:YAG 激光

PDL可以將氧合血紅蛋白轉化為高鐵血紅蛋白，并導致血栓形成，而后兩者又對Nd：YAG激光有著良好的吸收，故PDL和Nd：YAG激光的聯合應用既可以有效破壞血管，又可以保護周圍組織吸收過多能量，發揮協同作用[37]。Kaune[37]等人對38名IH患者進行了PDL和Nd：YAG激光聯合治療，IH的完全愈合率為52.8%，接近完全愈合率為47.2%。另一項德國的研究[33]報道對271例IH進行PDL聯合Nd：YAG治療后，有效率達91.9%且較單獨應用PDL和普萘洛爾都要安全，該研究團隊認為PDL/Nd：YAG激光聯合療法對于任何類型、任何時期、任何年齡段的IH患兒都是十分有效的局部治療選擇。單獨激光應用對于潰瘍性IH的療效有限，有學者報告了序貫使用595nmPDL和1064nmNd：YAG激光治療，22例患者中有20例（90.9%）在治療后2周內完全愈合且沒有復發，潰瘍的疼痛明顯減輕[13]。還有個案報道對一名PHACE綜合征患者的眶周血管瘤進行PDL（光斑直徑12mm，能量密度7J/cm2，脈寬0.5ms，治療3次，治療間隔2月）聯合Nd:YAG激光（光斑直徑2.5mm，能量密度100J/cm2，脈寬7ms，治療1次）治療，血管瘤消退達75%以上[40]。

3.2 PDL 聯合翠綠寶石激光

在先前的研究中，我們的團隊納入194例皮損厚度在2～8mm的IH患兒，采用PDL-755nm激光序貫治療。隨機分為實驗組（PDL聯合翠綠寶石激光）和對照組（僅使用PDL）各97例，以皮損消退50%以上作為有效的標準。結果顯示對照組有效率為36.1%，實驗組有效率為76.3%，差異存在統計學意義。在所有患兒中，總體不良反應發生率6.7%。出現水皰10例，潰瘍1例，色素沉著2例，隨訪6個月均恢復，無瘢痕形成，證明其安全性。激光治療參數如下：755nm翠綠寶石激光，脈沖寬度3ms，能量密度35～45J/cm2，光斑直徑8mm，DCD持續20ms、延遲20ms。595nm PDL，脈沖0.45～40ms，頻率1.52 Hz，能量密度7～14J/cm2，光斑直徑3～10nm，DCD持續20～40ms，延遲10～40ms[38]。此外，我們的另一項回顧性研究證實與觀察組相比，使用PDL-755nm激光序貫治療不僅能縮短IH病程，并可以顯著降低IH后遺癥（如毛細血管擴張、色素沉著不良、纖維脂肪組織殘留、瘢痕等）的發生率，尤其對于厚度＞2mm的IH，這可能與激光所致熱效應造成膠原溶解和組織重塑，以及激光所致毛細血管封閉有關[36]。對于上述聯合激光療法，我們認為對于厚度在2～8mm的IH患兒療效較好，并且開始治療的最佳時間應＜6月齡[36,38,41]。

3.3 IPL 聯合Nd:YAG 激光

有研究者使用IPL和可變長脈沖1064nmNd：YAG激光聯合治療血管瘤。對于淺表的血管病變，選擇IPL系統（濾光片550納米，能量密度16-24J/cm2），對于厚的或深的血管病變，選擇Nd: YAG激光（光斑直徑5～7mm，脈寬8-30ms，能量密度60-135J/cm2）。兩種激光在有淺層和深層成分的病變中被結合使用。三位獨立觀察者對11名兒童IH患者的評估結果顯示有10位患兒在平均2.4次治療后，皮損清除率超過75%。不良反應主要是治療區域的短暫性紅斑和水腫，偶可見紫癜和結痂[42]。

4 激光聯合其他治療

4.1 激光聯合系統β-受體阻滯劑

任何治療都有其優勢與局限性，當今皮膚科學更主張聯合治療代替單一療法。與單一治療相比，激光聯合β-受體阻滯劑有著更好的療效[10,43-45]，更少的后遺癥[46]，所需治療時間更短[45,47,48]，且副作用未見明顯增加[20,44,45,47]。究其機制目前尚不完全明了，可能是普萘洛爾通過下調Raf絲裂原從而降低了VEGF和bFGF的表達，進而誘導血管內皮凋亡、抑制血管增殖、促進血管收縮，這些可與激光導致的血管內皮細胞壞死、血管封閉作用互相協同從而提高了療效。此外，激光損傷破壞血管內皮細胞后，普萘洛爾能抑制腎素生成，從而減少血管緊張素II的產生，最終殘余內皮細胞的增生，這可以降低IH治療上對激光能量密度的依賴，也就減少了局部不良反應的發生。

Reddy[43]等人比較了面部節段性IH的三種治療方法：同時使用普萘洛爾和PDL（n=12），普萘洛爾、PDL序貫使用（n=5），以及單獨使用普萘洛爾（n=8）。在同時接受普萘洛爾和PDL治療的12名參與者中，6人（50%）完全清除，6人（50%）接近完全清除。普萘洛爾和PDL序貫使用組的5名參與者也都有完全（n=2，40%）或接近完全的清除（n=3，60%）。而在單獨接受普萘洛爾治療的8名參與者中，1人（13%）完全清除，2人（25%）接近完全清除，5人（63%）部分清除。同時或序貫進行的聯合治療與單藥治療之間的效果差異具有統計學意義。且聯合治療比單藥治療所需用藥時間更短（P＜0.001）。對于淺表性IH，PDL聯合普萘洛爾也較單用PDL有更好的療效及更低的不良反應發生率[49,50]。而對于深在性IH和混合性IH，多項臨床研究證實1064nmNd:YAG激光聯合普萘洛爾較激光或藥物單獨使用更安全高效[45,51,52]。Hartmann[35]的團隊則利用普萘洛爾聯合PDL-Nd：YAG激光對49例IH進行治療，皮損近乎消退者達79.3%，且有70.5%的患兒未發生任何不良反應，這兩項數據在并行治療亞組中則更令人滿意（分別為90.9%和79.1%），激光參數為Nd：YAG激光（1064nm，光斑直徑6mm，脈寬50ms，能量密度90-110J/cm2，DCD持續30ms，延遲60ms），PDL（595納米，光斑直徑7mm，脈寬3ms，能量密度90-110J/cm2，DCD持續30ms，延遲10ms），治療間隔4～8周，平均治療2.33次。普萘洛爾劑量從0.5mg/kg/d逐步增加到2-3mg/kg/d，平均使用8.6個月。綜上所述激光聯合系統β-受體阻滯劑療效明確，且同時治療優于序貫治療[43,53]。

4.2 激光聯合局部β-受體阻滯劑

在激光聯合外用藥物治療IH時，激光可破壞皮膚屏障，引起皮膚氣化，形成組織缺損，從而提高藥物的滲透和利用效能，有效降低了炎癥因子水平，縮短了愈合時間，減少了單純應用激光治療的次數，近期療效顯著，安全性高，值得臨床推廣[4]。PDL聯合噻嗎洛爾滴眼液或卡替洛爾滴眼液外用治療淺表性IH的療效常常優于單獨治療[54-56]。755nm翠綠寶石激光單獨治療較厚的IH時，在治療后期可能會殘留皮損，而當聯合使用噻嗎洛爾滴眼液時，對于浸潤深度在2～5mm的IH顯著減少了其治療后的殘余皮損[57]。局部β-受體阻滯劑較普萘洛爾有著更好的耐受性且更易被家長接受，這是其優勢，故此聯合治療方案也作為皮膚科醫生治療局部非高危IH的常用方案。

4.3 激光聯合的新思路

盡管β-受體阻滯劑很大程度取代了一些傳統的IH治療方法，但在某些情況下，系統使用皮質類固醇、病灶內注射皮質類固醇或硬化劑等仍然有用，這些傳統方法聯合激光的方案也有報道，例如Yuan[58]等人報道了使用局部注射博萊霉素聯合PDL，同時全身應用地塞米松成功治療2例面部巨大IH。一項對59例IH患者進行PDL-Nd：YAG激光聯合局部月桂基聚乙二醇硬化注射的結果顯示皮損面積消退達60%以上者占83.1%，顏色改善60%以上者占86.5%，療效良好[59]。而隨著激光在血管性疾病中應用的日益廣泛，已有更多新思路被打開。雷帕霉素作為一種mTOR抑制劑，通過阻斷mTOR-FABP4通路可以抑制血管內皮細胞增殖從而阻止血管生成[60]，其還可以降低IH干細胞的自我更新能力，降低分化潛能，并抑制這些干細胞在體內的血管生成活性[61]。目前已證實雷帕霉素可以抑制激光光凝后的血管再生，PDL聯合雷帕霉素顯著提高了鮮紅斑痣的治療效果[62-64]，但其在IH治療中的報道很少，值得深入探索闡明。Rarey等[65]通過激光聯合抗VEGF單抗pegaptanib以及bevacizumab成功治療視網膜血管瘤及黃斑水腫滲出，提示抗VEGF藥物在IH中的治療前景。此外，實驗證明以單-L-天冬氨酰氯-e6(NPe6）作為光敏劑的光動力治療，在664nmLED光輻射劑量＞85J/cm2時可以實現血管的持續閉塞；羥甲唑啉是一種α-1a激動劑，通過作用于α受體誘導血管收縮。上述二者都可以聯合PDL治療皮膚血管性疾病，誘導血管的持續封閉，均存在一定研究前景[66,67]。

5 不足、總結與展望

激光治療同樣存在一些局限性：1.治療過程中會有明顯的疼痛感，尤其是對兒童，需要鎮靜或麻醉才能配合；2.對于顱內、氣道、眼球、內臟等特殊部位的血管瘤，激光治療受到限制；3.由于激光有導致潰瘍形成的風險，對于大面積的節段性血管瘤往往不推薦進行激光治療；4.盡管大量研究證明激光是安全的，多數不良反應是短暫的，可以消退，但仍然存在潰瘍、色素異常甚至形成瘢痕的風險。因此，對于不同的激光，必須謹慎選擇適應證和合適的參數，使用冷卻裝置和術后防曬也是降低不良反應風險的重要因素[68]。除上述激光以外，還有其它激光應用于血管瘤的研究，如使用CO2激光治療聲門下血管瘤可以顯著改善患者的生活質量，減少氣管切開的需求[69]，532nmKTP激光、二極管激光也顯示出一定的研究前景[70-72]。

盡管激光應用于IH治療的療效有目共睹，但各項臨床研究所使用的激光儀器、治療參數、療效評定的依據及報道的有效性和不良反應存在一定的異質性，目前仍缺乏大樣本統計下所得出的激光治療IH的黃金指南和參數選擇，也沒有高級別循證醫學證據證實某種激光較其它激光治療IH具有特別優勢。自2008年起普萘洛爾被作為治療IH的一線藥物以來，激光在國內外各大指南中僅僅是推薦作為局部的輔助療法，在β-受體阻滯劑治療IH的時代，激光或許在難治性IH和殘余性皮損的治療中更有優勢。

總而言之，激光治療IH有著療效好、安全性高、適應證廣、不良反應低的優點，但目前尚缺乏高級別的循證醫學證據支持，其具有良好的研究、應用與發展前景，值得更多大樣本、多中心、前瞻性試驗和基礎實驗深入探究其合適的參數與具體機制，從而為未來的血管瘤以及其他皮膚病患者帶來福音。