ELN基因突變致皮膚松弛癥伴動脈彎曲綜合征1例報道并文獻復(fù)習(xí)

陳芊，張楠楠，翟志永

（中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，沈陽 110004）

皮膚松弛癥 （cutis laxa，CL） 是一組異質(zhì)性的罕見結(jié)締組織疾病，松散的皮膚為其標(biāo)志的臨床特征［1］。CL是一種遺傳性疾病，可表現(xiàn)為常染色體顯性CL （autosomal dominant cutis laxa，ADCL）、常染色體隱性CL （autosomal recessive cutis laxa，ARCL）和X連鎖隱性CL （X-linked recessive cutis laxa，XRCL）遺傳，而ARCL又分為ARCL1A、ARCL1B、ARCL1C、ARCL2A及ARCL2B型，CL也可為獲得性［2］。動脈彎曲綜合征 （arterial tortuous syndrome，ATS） 是一種罕見的常染色體隱性遺傳疾病，常見的臨床特征為大動脈彎曲和延長、主動脈瘤和肺動脈狹窄。

彈性蛋白 （elastin，ELN） 基因突變常見于ADCL［3］患者，不僅能引起皮膚改變，還可導(dǎo)致肺氣腫和主動脈根部擴張。然而，既往在伴有ELN基因突變的ADCL患者中發(fā)生ATS的情況尚未見報道。本文報道1例由ELN突變導(dǎo)致CL并伴有廣泛的ATS、頭痛和顱內(nèi)血流改變的病例，并結(jié)合以往文獻總結(jié)了ELN突變誘導(dǎo)ADCL的發(fā)病機制、臨床和放射學(xué)特征，以期為臨床診治提供參考。

1 臨床資料

患者，男，5歲，以“頭痛6個月”為主訴于2019年8月8日入院。個人史：足月分娩，出生時無宮內(nèi)窘迫及產(chǎn)后窒息。患者出生后面部、四肢和臀部皮膚松弛，皮膚褶皺增加。此外，患者表現(xiàn)出輕微的進食困難，生長發(fā)育緩慢，智力較低。6個月抬頭，11個月翻身，15個月獨坐，20個月站立行走。5歲時身高僅為98 cm，比同年齡和性別的兒童平均身高低3個標(biāo)準(zhǔn)差。父母非近親婚配，家族中無類似疾病患者。本研究經(jīng)患者家屬知情同意，并獲得醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

查體：患者有典型的CL面部特征，臉頰和頸部皮膚松弛，口腔周圍皮膚明顯褶皺（圖1）。輔助檢查：我院基因檢測結(jié)果顯示FGFR3第10外顯子的熱點突變，排除先天性軟骨發(fā)育不全。后就診于北京兒科研究所附屬兒童醫(yī)院，基于孟德爾遺傳病數(shù)據(jù)庫中鑒定的266個已知遺傳性皮膚病基因編碼區(qū)的外顯子，通過高通量測序和Sanger測序進行驗證。基因檢測結(jié)果顯示，該兒童攜帶ELN（NM_000501） 基因c.1960 （exon29） delG p.G656fs*31 （p.Gly656fsTer31） 雜合突變 （圖2），該突變?yōu)橐拼a突變，即ELN基因第29號外顯子上c.1960位置G發(fā)生缺失，預(yù)計會導(dǎo)致所編碼蛋白氨基酸從第656位Gly開始編碼錯誤，并在編碼了錯誤的31個氨基酸后形成終止密碼子，進而產(chǎn)生截短蛋白影響功能。按照ACMG指南（2015版） 對該突變進行致病性評級為可能致病突變（證據(jù)標(biāo)簽：PVS1+PM2_Supporting）。提示本例患者為ELN基因突變所致ADCL。

圖1 病例典型的皮膚松弛癥面部特征

圖2 ELN突變的分子分析

患兒1年后因發(fā)作性頭痛再次于我院就診。患兒頭痛劇烈，伴惡心，體力活動后頭痛明顯加重。頭痛癥狀每次持續(xù)數(shù)分鐘，休息后有所改善。進一步完善相關(guān)檢查，結(jié)果顯示，顱腦計算機斷層掃描 （computed tomography，CT） 正常；經(jīng)顱多普勒（transcranial Doppler，TCD） 檢查結(jié)果顯示脈搏指數(shù)（pulsatile index，PI） 下降，顱內(nèi)動脈血流嵴延遲 （圖3）；磁共振動脈血管造影 （magnetic resonance arterial angiography，MRA） 和磁共振靜脈血管造影 （magnetic resonance venous angiography，MRV） 提示腦實質(zhì)無異常，但觀察到雙側(cè)頸內(nèi)動脈、雙側(cè)椎動脈和基底動脈明顯曲折延長 （圖4）；腦電圖 （electroencephalogram，EEG） 和腦干聽覺誘發(fā)電位 （brainstem auditory evoked potentials，BAEP） 結(jié)果正常；超聲心動圖顯示主動脈竇明顯增寬和輕度主動脈瓣反流 （圖5）；主動脈計算機斷層掃描增強血管造影 （computed tomography-enhanced angiography，CTA） 顯示降主動脈弓和上胸主動脈彎曲 （圖6）。患兒口服氟桂利嗪和丹珍頭痛膠囊治療2周，患者頭痛癥狀明顯改善，隨后出院。

圖3 經(jīng)顱多普勒檢查結(jié)果

圖4 MRA結(jié)果

圖5 超聲心動圖影像結(jié)果

圖6 主動脈CTA結(jié)果

2討論

CL是一組由彈性組織異常引起的異質(zhì)性疾病。已報道有10多個基因缺陷與CL有關(guān)，存在細胞外基質(zhì)、細胞運輸和代謝的異常［4］。ADCL的組織病理學(xué)特征為無序和縮短的彈性纖維，導(dǎo)致結(jié)締組織減弱和彈性減少［5］。即使是人類ELN中微小的多態(tài)性也會影響彈性基質(zhì)的組裝和力學(xué)性能［6］。ZHANG等［4］發(fā)現(xiàn)，ELN外顯子的移碼突變與CL癥狀相關(guān)。ADCL最常見的原因為ELN最后5個外顯子內(nèi)的移碼突變［7］。突變的原彈力蛋白干擾原彈力蛋白與纖維蛋白-5和原纖維蛋白-1結(jié)合，這些變化最終導(dǎo)致彈性纖維的超微結(jié)構(gòu)紊亂和力學(xué)性能的變化［8］。

本例患兒的ADCL由ELN基因的雜合突變C.1960delG引起。該患兒有典型的ADCL癥狀，如出生后面部、四肢和臀部的皮膚皺褶增多，與同齡人比較發(fā)育緩慢、智力低。檢查發(fā)現(xiàn)主動脈竇增寬和輕度主動脈瓣反流，與之前的研究［9］一致。

本例患兒明顯頭痛癥狀在ADCL中極為罕見，表現(xiàn)為頭痛、惡心、嘔吐，活動后頭痛加重，每次持續(xù)數(shù)分鐘。顱腦MRA結(jié)果顯示頸內(nèi)動脈、椎動脈和基底動脈明顯彎曲。TCD檢查發(fā)現(xiàn)反映大腦動脈順應(yīng)性和彈性的指標(biāo)PI下降，顱內(nèi)動脈血流量峰值延遲。PI下降的原因可能是患兒血管擴張彎曲導(dǎo)致收縮壓和舒張血流速差減小，而顱內(nèi)動脈血流量峰值延遲推測與血管彎曲有關(guān)。有研究［10］報告了1例患先天性CL的7歲男孩，表現(xiàn)為電擊樣頭痛，并伴有自主神經(jīng)功能障礙和交感神經(jīng)風(fēng)暴。其全頸動脈CTA顯示頸動脈彎曲，顱內(nèi)中動脈血管存在可逆性收縮。KOCOVA等［11］研究發(fā)現(xiàn)ATS患者因腦動脈嚴重彎曲可伴有偏頭痛癥狀。因此，腦血管的異常彎曲可能是本例患者頭痛的原因。

ATS是一種常染色體隱性遺傳病，可表現(xiàn)有動脈的彎曲、延長、動脈瘤和大動脈狹窄。其他異常包括皮膚過度伸張、CL、關(guān)節(jié)松弛或攣縮和腹股溝疝［12］。ATS有時易被誤診為遺傳性彈性蛋白疾病，如Lois Dietz綜合征、馬凡氏綜合征和ARCL1型等［12］。

在1B型CL中可見動脈擴張、延伸和扭曲。而與ELN不足相關(guān)的典型缺陷是人類大彈性動脈的局灶性狹窄。ISHIWATA等［13］報道了1例ELN變異女性患者，表現(xiàn)為多發(fā)性動脈疾病，包括煙霧病、腹動脈彎曲和肺動脈狹窄。本病例除了顱內(nèi)動脈彎曲外，還表現(xiàn)有主動脈竇明顯增寬，輕度主動脈瓣反流，降主動脈弓和上胸主動脈彎曲。GARDELLA等［14］報道5例ATS患者，連鎖分析排除了ELN作為所研究家族的候選基因，從而表明ATS是一個獨特的臨床和分子實體。

本病例基因測序是基于孟德爾遺傳疾病數(shù)據(jù)庫中266個已知遺傳性皮膚病基因的外顯子編碼區(qū)域，而不是全外顯子測序。因此，ATS的基因變異可能沒有被完全包括在內(nèi)，ATS是否與ELN基因變異有關(guān)還有待進一步驗證。

本研究回顧了關(guān)于ELN突變引起的ADCL的文獻，ADCL合并ATS在臨床中鮮有報道，頭痛是ADCL的罕見癥狀。因此，如果ADCL患者出現(xiàn)頭痛癥狀，應(yīng)進行動脈檢查以發(fā)現(xiàn)異常動脈彎曲并提供有針對性的治療。