催化合成二氟烷基二氫苯并呋喃的研究進展

吳美媛,龍杰娣,易禮娜,邱羽茜,楊強

(西南民族大學 化學與環境學院,四川 成都 610041)

二氫苯并呋喃 (DHBs) 是大環內酯類、紫檀香、聚醚離子載體和植物木脂素等多種重要天然產物和生物活性分子的基本結構單元。這些天然和非天然化合物顯示出重要的生物活性,例如抗生素、抗腫瘤、信息素和海洋毒素等[1]。例如,Eurothiocin B是一種重要的抗真菌劑[2];而(+)-Conocarpan表現出良好鎮痛活性和潛在藥用價值[3](圖 1)。因此發展高效簡捷的合成方法構建二氫苯并呋喃是一項非常有意義的研究。

圖1 含二氫苯并呋喃結構生物活性分子

對于有機氟化學的研究越來越熱門,是因為氟元素極大的電負性和較小的原子半徑導致氟原子引入有機化合物后往往會改變該類物質的化學和物理性質。目前為止,在有機化合物中引入的含氟官能團除了單一氟原子以外還有三氟甲基,硫三氟甲基,氧三氟甲基等,另外一個重要的研究方向就是將二氟甲基(CF2)高效地安裝在普通有機化合物中,以合成更加有意義的分子[4]。作為重要的含氟基團之一,二氟甲基基團在生命科學和有機合成中是一種有價值的結構基序[5]。原因是二氟甲基基團被認為是一種氧原子或羰基的生物等排體和親脂性氫鍵供體,在藥物設計中被用來取代羥基、氨基和硫醇,以增加藥物分子的活性[6]。為了滿足藥物發現日益增長的需求,將二氟甲基引入到常規有機化合物中以調節它們的化學和生物學性質具有重要價值。

基于二氫苯并呋喃和二氟甲基在生物學上的意義和其在有機化學中的合成價值,化學家們期望將這兩個重要的結構片段通過化學手段將其拼接合成具有特殊活性的化合物,因此化學家們做了長久的研究。在現代有機發展的合成方法中,串聯環化反應[7]由于在一個反應條件下完成了多個化學轉化,可以一步生成多個化學鍵,因而有著較高的合成效率和原子經濟性。因此,近年來串聯環化反應成為合成多官能化二氫苯并呋喃的重要方法[8]。本文根據已報道的文獻,綜述了通過催化烯烴、烯炔串聯環化策略實現二氟烷基取代二氫苯并呋喃的高效合成方法。

1 鈀催化烯炔環化合成二氟烷基二氫苯并呋喃

因為過渡金屬催化的高效率和高選擇性,過渡金屬催化研究受到越來越多有機工作者的關注。其中,過渡金屬鈀在催化碳氫鍵官能化反應、碳氮鍵活化和插羰反應等多類反應中表現出優異的催化活性。因此有機化學家們嘗試將鈀催化策略運用于二氟烷基取代二氫苯并呋喃的合成中。2017年,江煥峰課題組開發了一種鈀催化的烯烴氟烷基化環化反應,一步形成Csp3-CF2和C-O鍵得到二氟烷基化的2,3-二氫苯并呋喃衍生物(圖2)[9]。該反應以2-烯丙基苯酚和碘代二氟乙酸乙酯為底物進行探究,通過條件篩選發現當使用四(三苯基膦)鈀(Pd(PPh3)4)作為催化劑, 1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵(dppf)作為配體,同時在醋酸鉀(KOAc)作用下能夠以最優的產率得到二氟烷基二氫苯并呋喃。該反應具有優異的底物范圍,含吸電子(如鹵素、乙酰、硝基、甲酰基、氰基)和供電子(如羥基和醚)取代基的底物均能以較好的收率得到相應的產物。此外,該反應也兼容多類碘代二氟試劑,如碘代全氟丙烷、碘代全氟丁烷和碘代全氟己烷等。廣泛的底物范圍為產物的后續轉化應用提供了可能。除此以外,作者通過機理實驗驗證了該反應涉及自由基過程,并推斷該反應經歷了零價鈀Pd(0)到一價鈀Pd(I)再到二價鈀Pd(II)的催化循環過程。詳細的機理研究為后續的合成提供了理論基礎。

圖2 鈀催化烯烴環化合成二氟烷基化2,3-二氫苯并呋喃

在此之后,張鵬波課題組于2020年報道了鈀催化烯基芳炔的串聯環化反應直接合成二氫苯并呋喃、苯并噻吩和吲哚等雜環,并通過1,6-雙官能化在雜環骨架上同時引入了二氟烷基和芳基,實現了多官能化合物的高效合成(圖3a)[10]。該工作以苯酚連接的1,6-烯炔作為底物,碘代二氟烷基衍生物作為氟化試劑,芳基硼酸作為偶聯試劑,雙(三苯基磷)二氯化鈀(PdCl2(PPh3)2)作為催化劑,雙(2-二苯基磷苯基)醚(DPE-phos)作為配體,通過碳酸銫的加入得到了最優的反應條件。值得注意的是,該反應對溶劑的兼容性較好,1,4-二氧六環(Dioxane)和1,2-二氯乙烷(DCE)有類似的反應效果。另外作者將二氟烷基二氫苯并呋喃通過三氟甲磺酸鐵(Fe(OTf)3)催化進一步實現了產物的異構,得到了二氟烷基苯并呋喃及其衍生物。通過對反應的深入探究,該課題組使用二苯基膦氧氫替換芳基硼酸,又運用同樣的策略完成了二氟烷基膦酰雙官能化二氫苯并呋喃等雜環分子的合成(圖3b)[11]。在此反應中,Csp3-CF2、Csp3-Csp2和Csp2-P(O)鍵可以一步形成,突出了該反應的高效性。對于以上兩例反應,作者對反應機理進行了深入的探究,例如自由基捕捉實驗和中間體實驗。作者通過對控制性實驗分析發現以上兩例反應均有自由基參與,并推導出了如圖4所示機理循環圖。首先Pd(0)與碘代二氟試劑發生單電子氧化生成二氟烷基自由基A并得到Pd(I),二氟烷基自由基A隨后與烯基發生自由基加成得到烷基自由基B,B緊接著與炔基發生1,6自由基環加成反應得到烯基自由基C。該烯基自由基C在之前生成的Pd(I)作用下攫取碘代二氟試劑的碘生成二氟烷基化碘化的二氫苯并呋喃等雜環分子中間體D。從C到D的過程中,Pd(I)被還原成Pd(0),也得到了活性的自由基物種A。由于碘代物的氧化性,因此中間體D與Pd(0)發生氧化加成得到活性Pd(II)中間體E,隨后與芳基硼酸發生轉金屬化或與二苯基膦氧氫發生配體交換得到新的中間體F或G,最后還原消除得到相應的目標分子,而解離之后的Pd(0)繼續催化循環。在整個催化循環中,過渡金屬鈀的循環數決定了反應的效率。此外,反應中配體對金屬鈀電性的調控也起到了關鍵性作用,堿的加入會使催化循環的效率提高,降低鈀物種的損耗。

圖3 鈀催化1,6烯炔環化合成二氫苯并呋喃等雜環分子

圖4 鈀催化烯基芳炔串聯環化雙官能化的機理

2 可見光協同過渡金屬催化串聯環化合成二氟烷基二氫苯并呋喃

可見光誘導催化利用光照來激發電子引發化學反應,可在溫和條件下實現化學鍵的斷裂與重組,從而完成各種化學物質進行轉化[12]。相較于傳統的熱反應,可見光參與的反應具有綠色環保、反應條件溫和以及選擇性易于控制等眾多優勢。我們課題組同樣致力于光催化雜環分子的合成。2019年,我們通過可見光催化不飽和羧酸、醇和磺胺的親核環化實現了二氟膦酰化四氫呋喃、吡咯烷和內酯的綠色合成(圖5)[13]。

2020年,羅人仕課題組報道了一例利用廉價易得的碘代二氟試劑在光氧化催化作用下的烯烴的氧氟烷基化環化反應(圖6)[14]。該反應以烯丙基苯酚為原料,在藍光照射激發下與碘代二氟試劑發生反應,以優異的收率生成了一系列的二氟烷基化2,3-二氫苯并呋喃衍生物。該反應需要光敏劑三聯吡啶合銥(fac-[Ir(ppy)3])的參與,堿(三乙烯二胺,DABCO)也是必不可少的添加劑。與過渡金屬催化的熱反應相比,光誘導的二氟烷基化反應只需要較低的催化劑投入量,使得光協同過渡金屬催化的策略更加廉價、高效,更加符合現代有機合成的發展,也為此類反應的工業化發展提供了一種可能。為了探究該光協同過渡金屬銥催化的反應機理,作者進行了一系列的控制性實驗,如自由基捕捉實驗和循環伏安實驗。通過機理實驗表明,該反應存在一個自由基/單電子轉移途徑的過程。該反應可能的機理是,首先光敏劑fac-[Ir(ppy)3]在藍光照射下成為激發態的活性銥催化劑,然后活性催化劑與碘代二氟試劑發生自由基/單電子轉移得到二氟烷基自由基和四價銥。二氟烷基自由基與碳碳雙鍵進行自由基加成得到碳自由基,并立即被四價銥氧化成碳正離子。碳正離子最后被鄰位的羥基親核進攻環化得到目標分子。

圖6 光催化烯烴氧氟烷基化環化合成二氟烷基2,3-二氫苯并呋喃

3 無金屬參與烯烴環化合成二氟烷基二氫苯并呋喃

盡管過渡金屬和可見光催化的方法在二氟烷基二氫苯并呋喃的合成方面已經取得了很大的成就,但開發更加綠色且簡捷的將二氟烷基結構基序引入到有機化合物中的策略仍然是非常值得研究的課題。2020年,賀春陽課題組通過1,4-二甲基哌嗪和二氟烷基碘化物的非共價相互作用[15]促進2-烯丙基苯酚和2-烯丙基苯胺的直接二氟烷基化環化反應(圖7)[16]。此方法利用烯丙基苯酚衍生物和碘代二氟乙酸乙酯在無金屬的參與下合成了一系列二氟烷基化2,3-二氫苯并呋喃衍生物。在機理探究方面,作者也進行了自由基捕捉和中間體的控制性實驗,驗證該反應經歷了二氟烷基自由基過程。重要的是,作者通過碘代二氟試劑與1,4-二甲基哌嗪的吸收光譜驗證了二者之間存在非共價鍵作用。作者推斷,非共價鍵作用是通過叔胺的孤對電子與碘代二氟試劑中碳碘鍵之間相互作用,并通過該作用削弱了碳碘鍵之間的共價鍵鍵能,促進二氟烷基自由基的生成。與過渡金屬催化不一樣的是,該反應只需要特定叔胺的參與,反應成本更低,更利于該反應的工業化發展。

圖7 非共價相互作用促進2-烯丙基苯酚直接二氟烷基化環化反應

4 總結與展望

綜述二氟烷基取代的二氫苯并呋喃合成方法,主要分為三類,包括過渡金屬鈀催化的烯烴、烯炔環化反應;光協同過渡金屬銥催化的烯烴環化反應;非共價相互作用促進烯烴環化反應。盡管以上三類反應在合成二氟烷基二氫苯并呋喃方面取得了一定成就,但是目前的合成方法依然存在需要改進的地方:(1)使用過渡金屬催化劑使得反應成本增加難以實現大規模的生產;(2)目前的底物范圍依然十分有限,大多數使用烯丙基苯酚或烯基苯炔,復雜結構底物的二氟烷基化合成二氫苯并呋喃反應鮮有報道;(3)產物結構單一,難以應用于具有潛在生物活性分子的轉化;(4)烯炔參與的雙官能化反應類型單一,基于串聯反應的多步合成思路仍有待發展和推廣;(5)多取代的二氫苯并呋喃含有多個手性中心,但是以上方法在不對稱合成方面卻沒有涉及,這使得該類分子在藥物或其他方面的潛在應用受到限制。面臨以上的問題,因此需要有機化學家提出更高效的合成策略,發展更完善的反應體系;擴大底物范圍,加強產物應用潛力探究。二氫苯并呋喃和含氟化合物在藥物化學的價值正在被不斷地探究和驗證。因此,簡捷高效地合成多取代二氟烷基二氫苯并呋喃及其衍生物將會在藥物和相關學科大放異彩。