ICH-E14 指導下QT 間期測量的方法學

曹春歌 王紅宇

QT 間期是指心室除極化和復極化的時程,即QRS 波群起點到T 波終點的時間。 心臟的復極化延遲在體表心電圖上表現為QT 間期的延長。 QT間期顯著延長易導致惡性心律失常,最常見的是引發尖端扭轉型室性心動過速(torsade de pointes,TdP),也可能誘發其他類型的快速性室性心律失常。 有些藥物會導致QT 間期延長,從而增大TdP的風險,所以在新藥研發中對于QT 間期延長的評估是非常重要的一項內容。 美國食品藥品管理局(FDA)規定,任何新藥研發都必須進行藥物對QT/QTc 間期影響的評估,以免上市后引起惡性心律失常。

目前,美國、歐盟、日本都已將國際人用藥品注冊技術協調會(international conference on harmonization of requirements for registration pharmaceuticals for human use,ICH)《E14:非抗心律失常藥物致QT/QTc 間期延長及潛在致心律失常作用的臨床評價》(簡稱ICH-E14 指導原則)[1-2]作為非抗心律失常新藥研發的指導原則。 我國國家藥品監督管理局也于2022 年8 月1 日發布公告,規定自2023 年7月31 日起,啟動的藥物臨床研究的相關要求適用ICH 的指導原則《E8(R1):臨床研究的一般考慮》和E14[3]。 ICH-E14 指導原則對心電圖QT 間期、QTc 的測量和分析提出了更高要求。 為了高標準、高質量地完成心電數據的采集與分析,本文就QT間期測量的相關方法學進行探討。

1 QT 間期測量對儀器和人員的要求

目前,ICH-E14 指導原則推薦通過標準12 導聯體表心電圖來測量QT 間期;在設備的選擇上,要求采用具有數字信號處理功能的先進儀器設備,并于使用前完成校準;在操作技術上(采集心電圖時,在皮膚準備、導聯放置部位和患者姿勢等方面),要求對操作者進行統一培訓,以保證操作的同質性;在數據測量方面,要求有經驗的醫師對獲取的心電數據進行測量(無論是否存在計算機輔助測量),也可以選用能高質量、高標準分析心電數據的全自動化儀器。 此外,需注意心電數據的測量必須對時間、治療方案和受試者標記保持盲態,并且同一名受試者的所有心電圖記錄應由同一操作者完成。

動態心電圖檢查獲取的數據與標準體表心電圖檢查獲取的數據并不一致,前者一般不作為評估QT/QTc 間期的主要選擇。

2 QT 間期測量適宜的導聯

測量QT 間期最合適導聯的方法學尚未建立,通常根據QRS 波群起點是否清晰和ST-T 的形態選擇合適的導聯。 當T 波和U 波界限清晰時,可在V2—V4導聯測量QT 間期;在多數情況下,V2或V3導聯測得的QT 間期最長。 當T-U 波融合時,可在肢體導聯測量QT 間期,一般首選Ⅱ導聯;若Ⅱ導聯T 波低平而難以辨認,也常選擇V5或V6導聯。 同時,應在穩定的竇性心律下測量至少3 個心動周期的QT 間期,再取平均值。

需要注意的是,如果T 波、U 波發生形態學改變,應提供相關變化的信息;如出現離散的U 波,應將其從QT/QTc 間期測量中剔除出去。

3 QT 間期起點與終點的確定

QT 間期起點為QRS 波的第一個波折,其形態尖銳,易于測量;QT 間期終點為T 波終末部,其形態多樣,如低平、倒置、正負雙向、負正雙向、雙峰、切跡、T-U 波融合等,導致T 波終末部有時難以辨認,故無法準確測量QT 間期[4]。 如何確定T 波終點,就成了準確測量QT 間期的最大難點。 以下介紹兩種確定T 波終末部的方法。

3.1 閾值法

①當T 波形態正常、下降支陡直時,T 波終末部取T 波與基線的交點。 ②當心電圖顯示的U 波起點與終點均明顯時,T 波終末部取T 波與U 波交界處的最低點。 ③當T 波呈雙峰且雙峰振幅相當時,T 波終末部測量到T 波第二峰的終末部。 ④當不易判斷是雙峰T 波還是T-U 波融合時,需先進行鑒別。 當出現T 波雙峰時,第二峰易被誤認為U波,但T 波很少在12 導聯都呈雙峰,因此可在T 波無雙峰的導聯確定T 波的終末部。 此外,以下方法也有助于鑒別兩者:Ⅱ、aVL、aVR 導聯U 波振幅一般較小,甚至處于等電位線(據此可較準確地判斷T 波終末部);T 波雙峰切跡一般在基線之上,其電壓通常＞2 mm,而T-U 波融合的高度也在基線之上,但其電壓通常＜2 mm;T 波雙峰之間的時限常＜170 ms。

3.2 切線法

①從T 波頂點沿T 波終末支斜率最大(最陡直)處作一切線,其與等電位線的交點即T 波終點。②雙峰T 波振幅相當時,QT 間期測量至T 波第二峰的最大斜率切線和基線的交點處。

4 特殊情況下QT 間期的測量

4.1 心律不齊、早搏時QT 間期的測量

當出現竇性心律不齊時,RR 間期會發生變化,心率校正后的QT 間期也會隨之改變。 早搏發生時,由于復極儲備減少,導致QT 間期異常,甚至出現早搏后巨大的異常T 波與U 波,因此不應將早搏及其下一跳心搏用于QT 間期的測量。 總之,應在竇性心律穩定的情況下,才能保證QT 間期測量的準確性;對于心律不穩定的情況下(比如顯著竇性心律不齊時)測得的QT 間期,應謹慎參考。 需要注意的是,以上ICH-E14 指導原則對QT/QTc 間期測量所提的要求,主要是用于研究藥物對受試群體心肌復極化的影響,所以在測量QT 間期時仍需避開早搏及其下一跳心搏,但研究個體時需關注早搏本身對QT 間期的影響。

4.2 心房顫動時QT 間期的測量

心房顫動時T 波終點難以辨認,且RR 間期在不斷發生變化,導致QT 間期的測量相對困難。 通過以下兩種方法,可得出粗略的QT 間期校正值:①識別最短和最長的RR 間期,分別計算QTc,并取兩者的平均值。 ②取一長導聯(比如長為10 s 的心電圖Ⅱ導聯),測量每搏QRS 波起點至T 波最高點或最低點的距離,取平均值,判斷其是否＞RR 間期的一半。 然而,以上方法均不能得出確切的QTc值,僅供參考。

4.3 完全性束支阻滯時QT 間期的測量

如果出現新發完全性束支阻滯,則QRS 波時限較正常增寬,測得的QT 間期將相應延長。 通過以下兩種方法可計算QT 間期:①束支阻滯發生時的QT 間期減去束支阻滯發生前后QRS 波時限的差值后,即新發束支阻滯時的QT 間期。 ②先測量JT 間期(自QRS 波終點至T 波終點的時間),將QRS 波排除在測量范圍之外;再比較新發束支阻滯前后JT間期的變化,將其作為QT 間期變化的補充參考值。但目前還沒有標準的JT 間期正常及異常范圍可供參考。

5 不同的QT 間期校正方法及正常參考值

影響QT 間期的因素很多,如心率、性別、年齡、藥物、基因、器質性心臟病等,可分為先天性因素、后天獲得性因素;也可分為生理性因素和病理性因素。 當上述多種因素共同作用于同一患者時,將加重心室復極異常程度,從而使惡性室性心律失常的發生率升高。 研究者們常圍繞心率、性別、年齡這幾個方面對QT 間期進行校正,以消除上述因素對QT 間期的影響,經校正之后的QT 間期簡稱QTc。

5.1 按心率校正QT 間期

QT 間期具有頻率適應性[5-6],即QT 間期會隨著心率的改變而發生變化:當心率增快時QT 間期縮短,當心率減慢時QT 間期延長。 故需要對心率進行校正,以確定QT 間期相對于基線是否延長。不同學者提出了不同的校正公式,但現有的公式在心率過快或過慢時校正的QT 間期值均存在偏差。以下對按心率校正的QT 間期計算公式[7-9]進行介紹。

5.1.1 指數法 Bazett 公式:QTc =QT/RR1/2,簡稱QTcB,由德國人Bazett 于1920 年提出。 式中QT 為心電圖上的QT 間期,RR 為相鄰兩個R 波的間期。

Fridericia 公式:QTc =QT/RR1/3,簡稱QTcF,由德國人Fridericia 于1920 年提出。 式中QT 為心電圖上的QT 間期,RR 為相鄰的R 波間期。

5.1.2 線性法 線性法QT 間期校正方法簡稱QTcL,包括以下三個公式:

Framingham 公式:QTc = QT + 0.154 × (1 -RR),簡稱QTcFm。 該公式是Framingham 心臟研究所在1929 年提出的,利用RR 間期或心率的線性函數、冪函數來校正QT 間期。

Hodges 公式:QTc = QT + 0.001 75 × (HR -60),簡稱QTcHd。

Rautaharju 公式:QTc =QT +0.242 51 -0.434 ×e-0.0097×HR。 該公式可在較寬的心率范圍內校正心率對QT 間期的影響。

5.1.3 對數法 Ashman 公式:QTc =QT/log10[10 ×(RR+0.07)]×log1010.7。 該公式中,隨著RR 值的減小,QTc 值也會減小。

目前學者們推薦的校正公式多種多樣,最常用的是Bazett 公式和Fridericia 公式。 Bazett 公式適用于對50 ～90 次/min 范圍之內的心率進行校正,當心率接近60 次/min 時,校正的QTc 值最為準確;心率較快時,計算的QTc 值常偏大;心率較慢時,計算的QTc 值常偏小。 故在心率變化較大時,Bazett 公式可能會過度校正,導致QT 間期延長,從而造成假陽性。 而Fridericia 公式在心率較快時得到的QTc值較Bazzet 公式更為準確,但可能因校正不足而導致假陰性。

Framingham 公式是采用線性回歸方法得出的,在美國心臟協會(AHA)/美國心臟病學會(ACC)的心電圖標準化解讀指南中被推薦用于校正QT 間期。 該公式對QT 間期的校正效果要優于Bazett公式和Fridericia 公式,能在較大的心率范圍內對心率進行校正,但在臨床應用較少。 Mortara 公司的心電圖軟件中采用了Bazett 公式、Fridericia 公式和Framingham 公式,用于藥物試驗研究中對QT間期的評估。

目前尚無一種QT 間期校正公式適用于所有情況。 在臨床試驗早期,評價一種新藥對健康人群QT間期的影響時,應選擇一種更精準、能檢測到相對較小變化(如能檢測出5 ms 的變化)的校正方法。

5.2 按年齡和性別校正QT 間期

有研究提出了按不同性別、年齡校正的QT 間期計算公式,但不同研究中入選人群的特點不同,因此校正后的數據變動很大。 截至目前,尚無統一的QT 間期校正公式可用于對性別和年齡進行校正。1992 年MOSS 等[10]統計出了經Bazett 公式校正后的QTc 值在不同性別和年齡患者中的差異。 見表1。

表1 QTc 在不同性別和年齡患者中的差異(經Bazett 公式校正后)

5.3 QTc 的正常參考值

MOSS 等[10]認為,QTc 正常值上限為1 ～15 歲＜440 ms,成年男性＜430 ms,成年女性＜450 ms;而當QTc 值在1 ～15 歲＞460 ms,成年男性＞450 ms,成年女性＞460 ms 時,則稱為QTc 延長。 AHA/美國心臟病學會基金會(ACCF)/美國心律學會(HRS)于2009 年發布的心電圖診斷指南也推薦,成年女性QTc ＞460 ms、成年男性＞450 ms 為QTc 延長;建議無論是對男性還是女性,當QTc ＜390 ms,即可認為QTc 縮短[11]。

如果確定的QTc 絕對值及其相對基線變化的上限值偏低,則會使假陽性率升高;而如果確定的上限值過高,則會漏掉一部分高危患者,從而增加惡性心律失常的發生風險。 臨床試驗中,常將QTc ＞500 ms認定為QTc 延長。 關于QTc 絕對延長及其相對基線延長的上限值,目前尚無統一標準,可采取分層分析方法來處理數據。 例如:對于QTc 絕對延長,可將QTc 分為＞450 ms、＞480 ms、＞500 ms 三個層次來分析;對于QTc 相對于基線的延長,可分為相對于基線延長＞30 ms、＞60 ms 兩個層次來分析。

6 QT 間期的計算機輔助測量

目前,在臨床試驗中可采用手動測量和計算機輔助測量兩種方法來測量QT 間期。 測量方法的選擇主要取決于臨床試驗的要求,如果需對QT/QTc間期進行全面評價,就需要確保QT 間期測量的精確性。 這時通常由一些有經驗的醫師(無論是否有計算機輔助)測量QT 間期。 在臨床試驗早期,若藥物致QT/QTc 間期延長作用不明顯,不需要人工校正因QT 間期明顯延長伴隨的T 波測量終點的明顯改變,則也可采用計算機輔助測量QT 間期,對藥物的安全性進行快速的心電圖評估,但需提前制定心電圖診斷標準和不良事件的確認標準。

QT 間期的測量常采用手動測量,但由于不能精確判定QRS 波群起點及T 波終點而易導致誤差,而且還可能因測量者疲勞、注意力下降而出現測量錯誤。 計算機輔助測量的優點在于測量的可重復性、高效率和低成本,在相同成本下,比手動測量更快速、更高效。 ICH-E14 指導原則指出,心電圖數據庫的質量一定程度上依賴于心電儀器設備的數字化信號處理能力。 如果使用全自動化的心電分析儀器,獲取到高標準、高質量的心電數據,那么ICH 也可以對ICH-E14 指導原則中有關心電間期測量的內容進行修訂。 這意味著心電間期的測量可能會向著計算機自動測量的方向發展。

7 數據測量的注意事項

7.1 精準測量

藥物研發中,研究QT/QTc 間期的目的在于通過分析QT/QTc 間期的延長情況來明確該藥物對心臟復極產生的影響。 某種藥物在研究群體中引起的QT/QTc 間期變化的可接受偏移程度,通常被稱為閾值。 監管機構關注的QT/QTc 間期變化的閾值約為5 ms——如此短的時間閾值,就對QT 間期以及相關RR 間期測量的精準性提出了較高的要求。

7.2 多次測量

在測量QT/QTc 間期時,還要考慮到機體內在的變異性。 這種變異性受活動水平、體位變化、晝夜節律模式以及進食等多種因素的影響。 在藥物研發中針對QT/QTc 間期進行研究時,確定研究對象內在的變異性至關重要。 通過用藥前基礎狀態和用藥后的研究過程中多次收集心電圖數據,可在一定程度上消除內在變異性所造成的影響。

7.3 記錄時點

在臨床藥物試驗中,應注意在血藥峰濃度時間點附近進行心電圖記錄。 ICH-E14 指導原則還規定通過時間對比來分析QT 間期數據,即將處理組每一時間點的QT 間期值與基線相應時間點的QT 間期值作對比,得到QT 間期的差異,然后按心率校正得到QTc。 該方法有助于提高QT 間期測量的準確性。

8 小結

抗心律失常藥物常見的不良反應是QT 間期延長,非抗心律失常藥物也會導致QT 間期延長,從而引發TdP 等惡性心律失常。 按照國家藥品監督管理局的規定,非抗心律失常新藥的研發必須遵循ICH-E14 指導原則。 我們必須按照ICH-E14 指導原則高標準、高質量地完成心電數據的采集與分析。只有保證檢測儀器性能良好并符合國際要求,操作及讀圖測量人員經過嚴格培訓,QT 間期、心率、RR間期等數據測量精準,才能保證QT 間期校正值的準確性,最終國內藥物試驗機構的檢測能力才能更上一個臺階,達到國際先進水平。