腫瘤細胞減滅術聯合腹腔熱灌注化療治療結直腸癌腹膜轉移的研究進展△

陳佳，張雪，王陽，侯松林，周彤#

1川北醫學院臨床醫學系，四川 南充 637000

2川北醫學院肝膽胰腸疾病研究所，四川 南充 637000

3川北醫學院附屬醫院胃腸外二科，四川 南充 6370000

結直腸癌（colorectal cancer，CRC）在中國發病率已居惡性腫瘤第二位，病死率居第四位，且呈逐年上升趨勢[1]。較多患者確診CRC 時已經出現腹腔種植轉移或術后很快出現腹膜轉移。腹膜是大約25%的CRC 患者的唯一轉移部位，是僅次于肝臟的第二大常見轉移部位[2]。一直以來，腹膜轉移被視為預后不良的終末期疾病，這類患者往往因為沒有得到及時且規范的治療而死亡，其中位總生存期（median overall survival，mOS）僅為6 個月[3-4]。Breuer 等[5]研究表明，接受腫瘤細胞減滅術（cytoreductive surgery，CRS）+腹腔熱灌注化療（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）治療的結直腸癌腹膜轉移（peritoneal metastasis of colorectal cancer，CPM）患者的mOS 長達51 個月，這種總生存期的巨大差異表明了CPM 的治療策略優化，患者將有更多的選擇。越來越多的證據表明CRS+HIPEC 治療模式的有效性，這也為CPM 患者的治療提供了新思路。本文從發病機制、診斷技術、作用機制、藥物選擇等方面對CRS 聯合HIPEC 治療CPM 的研究進展進行綜述。

1 CPM 的發病機制

腹膜是人體最大和最復雜的漿膜[6]，是轉移瘤形成的常見部位，其主要風險因素包括漿膜浸潤（T4a期）、腫瘤穿孔和切緣陽性。腫瘤細胞脫落作為轉移的首要過程，目前研究表明其與E-鈣黏蛋白（E-cadherin）表達失調[7-8]、腫瘤間質內高壓力和低效的淋巴引流造成的細胞脫落至周圍腹腔有著重要關系[9]，在此過程中腫瘤細胞經歷上皮向間充質轉化的過程，包括細胞極性喪失、細胞-細胞連接降解、細胞骨架變化和膜糖蛋白喪失。上皮-間充質轉化被認為是一個重要的過程，它會造成腫瘤細胞局部侵入，并隨之傳播。緊接著，循環腫瘤細胞（circulating tumor cell，CTC）憑借其抗失巢凋亡特性經間皮或經淋巴播散，可以附著在遠處腹膜上。隨后，黏附的腫瘤細胞穿透間皮單層或誘導間皮細胞凋亡，從而侵入腹膜下間隙[10]。一旦進入腹膜下間隙，腫瘤細胞和周圍的基質細胞就會分泌基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP），影響細胞外基質（extracellular matrix，ECM），并促進侵襲和遷移[11]。在轉移部位成功播散后，腫瘤細胞通過周圍腫瘤相關基質中生長因子的分泌刺激持續增殖。Varghese 等[12]在CRC 的腹膜轉移中發現了胰島素樣生長因子1（insulin like growth factor 1，IGF1）的表達過程。這一系列過程涉及復雜的級聯反應，從腫瘤細胞剝落、上皮到間充質轉化、經間皮或經淋巴途徑向更深層的侵襲可以概括為腹膜轉移級聯反應[13]。

2 CPM 的診斷技術

CPM 的診斷仍比較復雜。目前腹膜轉移的診斷主要依靠影像學檢查、腹腔鏡探查或術中發現來完成，腹膜轉移灶的病理活檢仍是診斷的金標準。對于轉移性CRC，2019 年Bhullar 等[14]的一項回顧性研究發現，CRC 轉移在許多生物標志物上表現出高度的一致性，肝和肺轉移的分子檢測足以確定生物標志物狀態，有助于制訂個體化治療方案。同樣也有研究表明腹膜轉移分子檢測與原發腫瘤生物標志物具有一致性[15]，生物標志物檢測雖有一定意義，但仍不能用于診斷。

2.1 影像學檢查

常用的腹膜轉移癌影像學檢查手段有CT、MRI 和正電子發射計算機斷層顯像（position emission tomography，PET）/CT 等。CT 是最常用的檢查手段，其診斷腹膜轉移癌的靈敏度和特異度分別為68%和88%[16]，且靈敏度隨著轉移灶的增大顯著增加。研究顯示，CT 檢查診斷腹膜轉移癌的總體靈敏度為43%，對＜0.5 cm 病灶的診斷靈敏度為11%，對0.5～5.0 cm 病灶的診斷靈敏度為37%，對＞5.0 cm 病灶的診斷靈敏度為94%[17]。MRI 具有比CT 更好的對比度、分辨率和多種成像能力，其診斷腹膜轉移癌的靈敏度和特異度分別為92%和85%，但它與CT 一樣，同樣存在小結節檢測靈敏度低的限制，更容易受到運動偽影的影響，而這些偽影與呼吸和腸蠕動有關[18]。PET/CT 診斷腹膜轉移癌的靈敏度為72.7%，特異度為93.6%[19]，比其他影像學檢查更容易檢查到其他部位的轉移，缺點是輻射暴露較多，成本較高，對小體積腫瘤（目前的空間分辨率為4 mm）的顯示較為有限。總而言之，目前CPM 患者首選的影像學檢查方法仍是CT 檢查，MRI 和PET/CT 的診斷性能相當且優于CT，MRI 在臨床實踐中比PET/CT 應用更廣泛，因此未來可能會成為更多醫學中心首選的檢查方法[16]。

2.2 腹腔鏡檢查

目前研究診斷方法的過程中出現了一些新策略，但臨床中仍主要依賴腹腔鏡和開腹手術對腹膜轉移癌進行病理分期[20]。對于CPM 患者，需要接受CRS 聯合HIPEC 治療時，腹腔鏡檢查除了可以確定患者是否可以接受CRS 治療，還可以為制訂個體化治療方案進行病理活檢。作為一項侵入性檢查，多項回顧性研究已證實其可靠性及安全性[21-22]。

3 CRS 聯合HIPEC 的作用機制

CRS 是一種積極、廣泛的手術，包括內臟切除和腹膜剝離，以盡可能多地從腹腔中去除腫瘤細胞，目標是切除和移除所有肉眼可見的腫瘤組織（即＞2 mm）和鄰近淋巴結，同時保持原發腫瘤周圍軟組織的完整性[23-24]。HIPEC 是指CRS 術中術后向腹腔內輸注加熱的化療藥物，通過直接用化療藥物沖洗腹膜腔，達到根除CRS 術后殘留的微轉移病灶的目的，在HIPEC 期間，將化療藥物溶入溶液中，該溶液流入和流出腹腔中的導管約90 min。化療灌注溶液被加熱到42 ℃，殺死腫瘤細胞，但對正常細胞沒有威脅[25]。CRS 與HIPEC 相結合能夠將化療藥物直接作用于腹膜，以在身體負荷最小的狀態和腫瘤細胞腹膜種植之前破壞殘留的微轉移病灶[26]。

4 HIPEC 治療CRC 的藥物選擇

在HIPEC 期間，外科醫師可使用一種或多種化療藥物，并根據以下情況選擇化療藥物和劑量：腫瘤的病理組織學、證明藥物用途的歷史證據、腫瘤的類型和位置、患者臨床特征（如健康狀態、年齡、體表面積、全身化療的早期反應、腎功能等）、該藥物的抗腫瘤特性、腹腔耐受能力、最大化所涉及組織的暴露同時最小化正常組織的暴露、高溫下的穩定性。藥物應具有直接的細胞毒性，有確鑿的病史證明對所治惡性腫瘤的有效性，并提高局部-區域暴露，同時局部和全身毒性最小[26]。

CPM 患者常用的HIPEC 細胞毒性藥物包括絲裂霉素C、鉑類（如奧沙利鉑、順鉑、卡鉑）、5-氟尿嘧啶、伊立替康等，但全球各HIPEC 中心的灌注方案在具體用藥和劑量上仍有差異，達到腹膜內溫度范圍也有不同之處[27]。

5 CRS 聯合HIPEC 的應用進展

CRS 最早開始于20 世紀30 年代，常用于卵巢癌的廣泛減瘤手術[28]。腹腔內化療對于腹膜轉移癌的優勢最初描述歸因于Dedrick 等[29]在美國國立衛生研究院的研究，該研究表明，腹腔內化療在腹膜間隙的清除率始終低于全身化療在血液中的清除率，與血液相比，腹膜間隙的藥物濃度明顯增加。相對靜脈化療而言，腹腔內化療對腹膜轉移瘤的給藥理論優勢十分顯著。經過幾十年的快速發展，CRS 聯合HIPEC 的治療模式取得了重大進展，為CPM 患者帶來了希望[13]。20 世紀90 年代，Jacquet 和Sugarbaker[30]提出了腹膜癌指數（peritoneal cancer index，PCI）和細胞減滅程度（completeness of cytoreduction，CC）評分作為標準化評分系統，以量化手術期間的腹膜腫瘤負荷和確定手術的徹底程度。PCI 把腹部和盆骨分成13 區，其中4區是保留小腸的部位。各區域對疾病嚴重程度的評分為0～3 分，總分為39 分，評分越高，預后越差。PCI 可預測長期手術結果用于選擇合適的手術候選人和評估對化療的反應。CC 用于估算手術完成時殘余病灶的數量，評分為CC0至CC3，CC0表示無腹膜殘余瘤，CC1 表示殘余瘤直徑＜2.5 mm，CC2 表示殘余瘤直徑為2.5～25.0 mm，CC3 表示殘余瘤直徑＞25.0 mm[31]。

近年來，針對CRS 聯合HIPEC 的治療模式，越來越多的國家醫學中心開展了深入的研究。Kelly等[32]回顧性研究了愛爾蘭國家醫學中心123 例接受CRS/HIPEC 治療的CPM 患者，結果顯示，患者年齡47～67 歲，中位年齡58 歲；男性55 例（44.7%）；65 例（52.8%）患者為同時性CPM；7 例患者病灶不可切除；PCI 為5～17，中位PCI 為10；總體而言，104例（84.6%）患者完成了完全細胞減滅（CC0/CC1）；13 例（10.6%）患者進行了同步肝切除術；40 例（32.5%）患者具有不良病理特征（低分化或印戒細胞）；CC0、CC1 和CC2/3 切除術后患者的mOS分別為50、18、11 個月（P＜0.01），完全細胞減滅（CC0/CC1）患者mOS顯著延長；14例（11.4%）患者出現重大術后并發癥；4例（3.3%）患者需要再次手術。

HIPEC 治療CPM 的首選藥物仍是一個比較有爭議的問題。Spiegelberg 等[33]回顧性分析了102 例連續接受CRS 和HIPEC 治療的CPM 患者，奧沙利鉑和絲裂霉素C 分別用于68 例和34 例患者，經分析發現，接受絲裂霉素C HIPEC 和奧沙利鉑HIPEC治療患者的mOS 沒有差異。但接受奧沙利鉑HIPEC 治療的患者術后并發癥增加（66.2%vs35.3%，P=0.003），特別是腸收縮乏力、腹內感染和尿路感染，重癥監護病房住院時間延長（7.2 dvs4.4 d，P=0.035）。

對于需要接受CRS/HIPEC 治療的CPM 患者全身化療時機的選擇，目前沒有明確的指南及共識指出。但2017 年van Eden 等[34]對280 例連續接受CRS+HIPEC 治療的患者進行了回顧性隊列研究，A 組78 例（28%）患者在CRS+HIPEC 之前接受術前或圍手術期化療，B 組169 例（60%）患者接受了CRS+HIPEC 和輔助化療，C 組33 例（12%）患者在診斷為腹膜癌之前接受了化療。A 組患者mOS 為36.9 個月（20.6～79.7 個月），B 組為43.1 個月（25.7～95.9 個月），C 組為34.0 個月（20.0～53.7 個月），3 組比較無明顯差異（P=0.19）。全身化療周期數、區域計數、嚴重不良事件發生率和有無淋巴結轉移可影響總生存期，與未接受化療和部分化療的患者相比，接受全身化療患者的治療效果更好。研究結果顯示，全身化療的時機似乎對接受CRS/HIPEC 的CPM 患者的生存率沒有影響。

是否需要常規使用HIPEC 治療晚期CRC 患者，也是臨床醫師普遍面臨的難題。Klaver 等[35]對204 例局部晚期（T4期）或結腸穿孔癌患者進行隨機分組，分別行HIPEC+常規輔助全身化療（觀察組）和單純輔助全身化療（對照組）。觀察組給予氟尿嘧啶（400 mg/m2）和亞葉酸鈣（20 mg/m2）靜脈給藥，然后腹腔灌注奧沙利鉑（460 mg/m2），在42 ℃下持續灌注30 min，同時或在原發腫瘤切除后5～8 周內給藥。治療后18 個月，對所有沒有疾病復發證據的患者進行了診斷性腹腔鏡檢查（n=202），18 個月無腹膜轉移生存率無明顯差異（觀察組為80.9%，對照組為76.2%，P=0.28）。接受HIPEC 輔助治療的87 例患者中，12 例（14%）出現術后并發癥，1 例（1%）發生包膜性硬化。根據該研究，在晚期或結腸穿孔癌患者中，奧沙利鉑HIPEC 并未改善患者18 個月無腹膜轉移生存率，因此，不提倡晚期CRC 患者常規使用HIPEC 輔助治療。

6 小結與展望

隨著中國居民生活水平的提高，CRC 的發病率逐年上升，腹膜轉移作為晚期CRC 患者死亡的最主要原因之一，其診斷和治療存在多重困難，中國的外科及腫瘤科醫師正面臨全新的挑戰。但隨著國內外越來越多的醫療機構及實驗中心不斷的探索研究，CPM 的發病機制、分子機制、腫瘤微環境等研究取得了相當的進展，這可能會將CRS+HIPEC 這種局部治療提升到一個新的水平，且CRS+HIPEC 的治療模式也被越來越多的研究證實能夠顯著延長晚期CPM 患者的總生存期。但必須認識到，這種治療模式仍需進一步的臨床試驗和更高級別的循證醫學證據支持。隨著更多高級別臨床研究的公布，這種治療模式在未來或許會為CPM 患者提供一個更好的選擇。