關于運動干預改善阿爾茨海默病認知功能的研究概況

曾思雅 劉悅文 于幸 黃雨琦

（上海健康醫學院 上海 201318）

阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是最常見的神經退行性疾病之一[1]。這種病因未明的神經系統退行性疾病，臨床上以記憶障礙、失語、計算能力受損、視空間技能受損的執行功能障礙以及人格與行為的改變等為特征，患者的主觀認知水平將逐漸下降。該疾病嚴重時可能危害患者的生命健康[2]。此外，AD 的發病機制復雜，且具體發病機制不明確。目前針對AD 采取的主要治療方式是藥物治療。藥物治療的療效是不可否認的，但還沒有明確的證據表明停藥后AD 會有進展。藥物治療的高成本與不良反應也令患者感到困擾。另一方面，越來越多的證據表明，運動干預對認知能力有益。運動干預可增強腦部血液循環、延緩大腦萎縮、促進神經細胞和突觸的發生、發展，也能增加血容量并促進毛細血管分化[3]，并且對腦源性神經營養因子起表達調控作用[4]。本文將介紹運動干預在AD 病程中的積極作用與應用。

1 運動干預對AD 患者的積極影響

關于運動干預對AD 患者認知水平的積極影響，國內外均有很多meta 分析結果與研究結論可以證明。Pisani 等[5]對19 項RCT（隨機對照試驗）進行了隨機效應meta 分析，結果顯示體育鍛煉提高了AD 和輕度認知障礙（mild cognitive impairment，MCI）組的簡易精神狀態檢查量表（mini-mental state examination，MMSE）分數。有氧運動如自行車騎行可以提高大腦血流屏障的神經末梢生長因子水平、刺激神經發生、增加毛細血管密度和腦血流量、延緩大腦衰退[6]。另外，運動也可促進網絡循環后腦源性神經營養因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）的增加[7]，這表明鍛煉可通過調節BDNF 數量來增強神經元可塑性，進而改善認知。國內學者也有開展相關研究并取得了積極成果。但是也有研究結果并非如此，如Agüera 等[7]的綜述中列舉的大多數研究并沒有顯示出體育鍛煉對AD 潛在患者或AD 患者的認知功能及大腦結構功能變化的積極影響。消極的結果可能與試驗的設計或規模有關，得出的結論也多是間接結論，因此說服力稍顯不足。建議今后的研究擴大試驗規模，比如由多個機構或醫院整合資源開展聯合試驗；并且在開展研究時明確指向AD，讓研究結論緊扣AD。但宏觀來看，大量試驗與系統評價都顯示出運動干預對AD 患者認知功能有積極影響。

2 運動干預的類型

目前，運動干預是一種較為新興的AD 干預手段，并且也是一種低風險的干預措施，但是也存在一定的安全隱患，更何況運動干預的標準策略并不一致，不同患者的需求也有所區別。所以了解不同類型的運動干預是十分有必要的。

2.1 認知訓練

AD 的主要表現就是認知能力的下降，認知訓練對于AD 患者而言是非常重要的，其包括認知訓練（cognitive training，CT）、認知刺激（cognitive stimulation，CS）和認知康復（cognitive rehabilitation，CR），它們的區別主要在于訓練任務的內容與完成標準不同。CT 側重于完成標準任務，而CS 一般沒有嚴格標準，而CR 的目的性較強。認知訓練的方法多種多樣，如記憶訓練、算數訓練、閱讀訓練等。有多項研究和分析已證明認知訓練對于AD 患者認知能力的積極影響。王雪梅等[8]針對計算機化認知訓練對MCI 患者的干預效果的隨機對照試驗開展了meta 分析，并取得了積極的結果。在目前的臨床應用之外，我們也要關注認知訓練的先進方法，比如與新興技術（例如虛擬現實）的結合應用。總之，對于AD患者而言，認知訓練是有益處的，可以提高認知水平，增強日常生活能力。

2.2 體力訓練

流行病學、橫斷面和RCT 等研究證實，體育鍛煉（如有氧運動和阻力訓練）與認知下降的風險降低有關。有氧運動主要是通過改善腦功能來使受訓者受益。Epperly等[9]將一家療養院的AD 患者分為2 組，讓其中一組患者接受定期定量的多種類運動組合訓練，12 個月后的調查結果表明，該組患者日常生活能力量表（activities of daily living，ADL）的綜合數值結果的下降幅度比另一組患者（只接受常規護理）低三分之二，這說明適當的運動訓練可有效延緩AD 患者日常生活能力的持續性惡化。除了有氧運動，阻力訓練針對認知障礙者的神經保護作用也在研究中得以體現[10]。并且有研究表明運動負荷與海馬體積的變化以及額葉皮質厚度呈正相關。體力訓練也可以作為一種增強認知的方法，但與基于有氧運動的訓練不同，體力訓練的機制主要集中在影響神經功能的生物標志物上，例如胰島素樣生長因子-1（IGF-1）和血清高半胱氨酸、肝細胞生長因子（hepatocyte growth factor，HGF）等。許多研究都測試了包括抵抗和平衡訓練練習在內的一系列鍛煉程序，但由于研究設計的區別以及認知水平的評估方法不一，所以研究結果有時可能不盡如人意。總的來講，在近幾年的系統評價及臨床開展的試驗中，有關運動干預的積極效果已經廣受認可

2.3 結合訓練

認知和體育鍛煉聯合作用的研究正在不斷進行。一些研究報道，一些認知功能障礙患者會發生認知功能和運動功能均下降的情況，從而導致患者雙重任務處理能力下降[11]，即無法兼顧運動任務與認知方面的任務。所以，對患者來說，將認知和體育鍛煉相結合可能更為有效。

將體育鍛煉與認知相關的活動（如虛擬現實等）相結合是結合訓練的典型表現。一方面，結合訓練在進行體育活動時也可以為AD 患者提供認知刺激。彭喻等[12]將收治的指標適宜的AD 患者分為2 組，對照組在常規治療以外又給予了音樂治療，觀察組則結合了音樂治療與適量的有氧運動。經過一段時間的治療后，2 組的認知功能MMSE 及AD 評估量表認知分量表（ADAS-cog）評分結果均顯示觀察組優于對照組。由此可看出結合訓練在改善認知功能上的優越性。另一方面，交互式的身體和認知鍛煉系統（iPACES）可促使神經活動，由此通過神經鍛煉來改善認知水平。Schwarck 等[13]利用縱向研究分析了20 周雙重任務訓練的效果，結果表明其對認知能力受損樣本的身體和認知健康具有積極影響。此外，富有樂趣的訓練可以使老年人獲得更好的參與度，故激勵老年人參加長期鍛煉通常是一項挑戰。但是，應該注意的是，當認知和體育鍛煉分別而不是同時或交互地參加時，與單獨訓練相比，聯合訓練沒有明顯的益處。另一方面，活動量很重要。一項RCT 對參加家庭心理活動加上基于班級的12 周體育鍛煉并根據運動干預類型（心理活動如密集型計算機或教育DVD、體育活動如有氧運動或伸展和調理）隨機分為不同組的參與者展開研究，結果表明，所有4 個隨機分組之間均無顯著差異[14]，這表明運動的數量和強度比活動的類型更為重要。對于結合訓練而言，目前已有大量臨床試驗顯示出積極結果，但在實際運用時，應當注意運動干預與認知訓練的合理結合，讓兩種訓練方式的優勢都得到充分地發揮。

3 運動干預的其他影響因素

除了鍛煉的類型外，運動干預的開展條件和參與者的自身生理條件都對運動干預的效果有一定影響。

一方面，運動干預開展時的客觀條件對認知能力的提升有一定影響。比如患者家屬的對運動干預的態度。Chong 等[15]就AD 患者家屬對運動干預的態度展開了長期調查，結果表明，親屬的認可程度與運動干預效果呈正相關。除此以外，運動干預的持續性對提高認知能力很重要。Witkowska-Plusa[16]分析了19 名年齡在76～91歲的患者（14 名女性，5 名男性）的認知能力評估量表，這些患者因為感染風險而被強制隔離1 年，因此造成了康復中斷，分析結果顯示這些患者的認知水平與日常生活能力均下降。實踐證明，長期訓練可以有效地提高患者在執行功能等認知任務上的表現及長期記憶和注意力，并通過改善心肺功能，增加腦血流量和海馬體積，刺激神經營養因子的產生，從而對腦功能產生積極影響[6]。

患者自身的各方面條件也影響著AD 病程，進而對運動干預有所影響。Jensen 等[17]對200 名輕度AD 患者展開了運動研究。參與者在認知、神經精神和身體測量方面都有所改善。在這些參與患者中進行的流行病學研究表明，運動在更大程度上保留了ε4基因攜帶者的認知和身體能力。也就是說，患者的基因型對運動干預有一定影響。性別的差異也在AD 的病程上有所體現，Udeh-Momoh 等[18]在綜述中討論了AD 神經病理負擔中有關性別差異的證據，強調了AD 病程可能存在的性別依賴性差異影響。此外，患者固有認知水平也影響著病程。受教育程度較高的人具有更穩定的功能網絡[19]。總的來講，運動干預的效果與患者所處環境及患者本身條件都有關系。

4 展望

AD 是最常見的神經退行性疾病之一，影響著全世界的老年人。體育鍛煉作為一種有益的非藥物治療策略，可以幫助對抗AD 患者認知能力下降。它可以緩解藥物治療帶來的經濟負擔，也可以改善患者的日常生活，延緩與AD 相關的認知衰退。針對目前存在的臨床問題，相關的科研人員可以進一步開展研究，對運動干預的作用機理與療效與治療時機進行更精細化的考量，或者對有意接受運動干預的患者開展隊列研究。在人口老齡化的大潮中，運動干預有望為老人群體尤其是其中的AD患者提供幫助。