上肢非霍奇金B細胞淋巴瘤1例

徐佳鈺,張珠峰,范文學,常宇龍,李 軍

(吉林大學中日聯誼醫院 1.手足外科;2.血液腫瘤科,吉林 長春130033)

1 臨床資料

患者,女性,62歲,因右前臂、右手小魚際疼痛,伴環、小指屈側麻木,右手捏力和握力下降2個半月入院,入院前7個月因宮頸淋巴瘤行子宮及其附件切除術。查體:右前臂及右手小魚際腫脹,局部張力高,觸之疼痛,未觸及明顯腫物,前臂近端掌面皮下瘀斑,前臂尺側、屈側Tinel征(+),右腕部Tinel征(-),右手拇、示指主動屈伸活動存在,較對側差,右手握拳明顯受限,Froment征(+),右拇指對指、對掌功能較對側差,分、并指不能,右手小指屈側及手背尺側皮膚感覺減退,為S2。實驗室檢查結果:淋巴細胞(LYM)0.91×109/L、紅細胞平均血紅蛋白含量(MCH)32.3pg、血小板壓積(PCT)0.075%、血小板平均體積(MPV)6.6fL、肌酐(CREA)45.0 μmol/L、磷(P)1.41 mmol/L、γ-谷氨酰轉肽酶(GGT)108IU/L、總蛋白(TP)61.2 g/L、白細胞(WBC)60.14/μl、鱗狀上皮細胞(SQEP)104.40/μl、結晶(UNCX)79.87/μl。右上肢動靜脈超聲:右前臂尺神經水腫可能性大,周圍肌層炎性病變可能性大。肌電圖:右正中神經、右尺神經呈神經源性損害。遂行右前臂尺神經、正中神經減壓,右前臂腫物切除術。

術中右前臂近端屈側見正中神經外膜輕度充血、水腫,右前臂近端尺側見尺神經明顯增粗,周圍可見魚肉樣腫物,質軟,邊界不清楚,5 cm×3 cm大小,予以完整切除;縱向切開增粗的尺神經,可見神經束間有魚肉樣組織,保持神經連續性,切除病變組織,送檢病理。術后病理(圖1)診斷:(右前臂腫物)非霍奇金B細胞淋巴瘤(B-non-Hodgkin’s lymphoma,B-NHL),彌漫大B細胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma,DLBCL),非生發中心細胞來源。免疫組化結果:CD20(+)(圖2A)、Bcl-2(+)、Mum-1(+)、Ki67(60%+)(圖2B)、CD43(散在+)、Bcl-6(+)、CD10(-)、CD5(-)、CD21(-)、CD23(-)、CD3(-)、CyclinDI(-)、CD138(-)、S-100(-)。患者術后癥狀緩解,轉入血液腫瘤科進行系統治療。

圖1 患者術后病理圖[見腫瘤淋巴細胞彌漫性浸潤,異質性明顯(HE,×100)]

2 討論

非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma,NHL)是一組血液系統的惡性腫瘤,居2020年癌癥新發和死亡病例的第10位[1],其生物學特征、臨床表現、治療及預后等方面均具有很強的異質性。NHL可發生在任何年齡段,發病隨年齡增長而增多,且男性多于女性[2]。NHL病因尚不明確,目前研究發現病毒感染、免疫缺陷、接觸化學制劑、放射線接觸、炎癥、遺傳等因素可增加患病風險[3]。根據腫瘤細胞臨床特點和增殖速度,NHL分為3種類型:高度侵襲性淋巴瘤、侵襲性淋巴瘤和惰性淋巴瘤;根據淋巴細胞來源不同,又分為B-NHL、非霍奇金T細胞淋巴瘤和非霍奇金NK/T細胞淋巴瘤3類。其中,約90%的細胞起源于B細胞[4]。

大多數患者出現無癥狀進行性的外周淋巴結腫大,呈分散排列,而后聚集成團。除因病毒感染的NHL外,受累的淋巴結多為無痛性。部分患者以發熱、盜汗、貧血、體重進行性減輕等為首發癥狀。NHL的結外發病組織常見于胃腸道和皮膚[5]。累及胃腸道時,以回腸最多見,表現為腹痛、腹瀉等。累及皮膚時,B-NHL可出現輕微隆起的紅斑結節,而起源于T細胞的淋巴瘤不易觸及丘疹、紅斑等。累及胸部時,以肺門和縱隔最多見,表現出胸悶、氣促、上腔靜脈壓迫綜合征等癥狀。累及骨骼時,以胸椎、腰椎最多見,表現為椎體破壞、骨痛等,晚期累及骨髓,可進展為淋巴瘤白血病。

NHL患者應常規行實驗室檢查用以評估骨髓和WBC分類。實驗室檢查結果常提示正常的WBC,伴有絕對或相對增多的LYM,偶見血沉加快和血清乳酸脫氫酶增多。影像學檢查(如B超、CT等)作為診治依據來了解腫物及其周圍情況。CT平掃顯示較均勻等密度的病灶,液化、出血、壞死不易出現,增強后較均勻強化。MRI多表現病灶在T1加權圖像上呈等稍低信號,因水腫和炎癥導致的T2加權圖像呈稍高信號,但比部分軟組織惡性腫瘤的信號強度低,增強掃描后出現不同程度的強化[6]。B超表現的腫塊邊界不清,其內回聲不均勻,可見豐富的血流信號。正電子發射計算機體層顯像CT(PET/CT)見受累的上肢皮下軟組織多發結節伴糖代謝異常增高。

病理學檢查主要通過對腫大的淋巴結進行活檢;對于無法觸及的結節,則根據手術切除完整組織后的病理學檢查。免疫組化染色和FISH檢測可進一步確定細胞來源及其亞型。根據2016年WTO提出的淋巴組織腫瘤分型方案,常見的淋巴瘤分型包括DLBCL、濾泡性淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、邊緣區淋巴瘤、Burkitt淋巴瘤、血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤、間變性大細胞淋巴瘤、外周T細胞淋巴瘤、蕈樣肉芽腫等。現有文獻發現,最常見的病理分型為DLBCL[7]。DLBCL約占成人NHL的30%～40%,表現為大B細胞彌漫性生長,具有侵襲性[8]。DLBCL多數為原發,也可由其他類型淋巴瘤(如邊緣區淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤等)進展或轉化而來。與原發DLBCL患者相比,由其他類型淋巴瘤轉化的DLBCL患者的血清白蛋白水平更低,CD5表達陽性率和Ki67評分比例更高,總生存期更短,此類患者往往預后不佳[9]。部分學者發現DLBCL患者的Ki67高表達。Ki67是一種與腫瘤細胞增殖特異性相關的抗原,半衰期短,不易受生長因子誘導。Ki67高表達多提示腫瘤細胞增殖速度快,侵襲能力強,易侵犯結外器官和早期轉移[10]。根據細胞起源,DLBCL進一步分為生發中心型和非生發中心型。

臨床上,NHL主要基于組織病理學檢查,進行分型診斷;并根據淋巴瘤分布范圍,進行臨床分期。NHL需鑒別的疾病主要有以下4種[11]。(1)霍奇金淋巴瘤:臨床表現常為無痛的淋巴結,進行性腫大,飲酒后出現疼痛。病理學檢查可見病變區域出現散在的典型R-S細胞及其變異型細胞,免疫組化檢查發現R-S細胞的CD15和CD30陽性表達。(2)白血病:常見的臨床表現為不同程度的發熱、感染、顯著的出血傾向、進行性貧血、骨和關節疼痛、肝、脾和淋巴結腫大等,兒童和青少年起病急驟,而老年人多起病緩慢。(3)結核:約80%的結核發生在肺部。肺結核最常見癥狀為咳嗽、咳痰,痰中帶血絲。當病變處于活動期時,患者多表現為體溫升高、夜間盜汗、消瘦、乏力等,體溫多在午后升高,在37℃～38℃之間波動。(4)結節性淋巴組織樣增生:大部分患者無臨床癥狀,或僅表現出胸痛、咳嗽。假淋巴瘤可在X線檢查時發現。

根據病理類型和臨床分期,治療方案制定和預后有所不同。治療包括放射治療、化學治療、生物治療、手術切除病灶等[12]。目前的治療策略為以化療為主,與放療相結合的綜合治療。傳統的化療方案為CHOP方案,即環磷酰胺、阿霉素、長春新堿與強的松聯合使用,每2～3周為1療程。R- CHOP方案則是在CHOP方案前加用利妥昔單抗,每3周為1療程,常用于DLBCL患者的治療。約有70%的DLBCL患者經R- CHOP方案化療后,癥狀得到緩解,總生存時間得到延長。FUJISHITA等[13]研究了治療間隔≥4周對178名接受R- CHOP治療的非惰性B-NHL患者預后的影響,發現年齡和抗癌藥物劑量對總生存期有顯著影響,但治療間隔無顯著關系。PAYANDEH等[14]通過比較R- CHOP-21與R- CHOP-14治療對B-NHL患者的總生存期和無進展生存期,發現總生存期和無進展生存期存在顯著相關性,與R-CHOP-14相比,R-CHOP-21提高了生存率。ESHAP方案,即依托泊苷、甲潑尼龍、順鉑與阿糖胞苷聯合使用,每3周為1療程,常用于治療復發淋巴瘤。此外,化療方案還包括EPOCH方案(依托泊苷、多柔比星、長春新堿、潑尼松、環磷酰胺)、ICE方案(異環磷酰胺、卡鉑、依托泊苷)等。但是,由于潛在的異質性,傳統標準的化療治療對30%～40%的B-NHL患者是無效的,且在長期藥物治療下易發展為耐藥性疾病[15]。與傳統化療治療相比,生物治療具有精準性和專一性的優點,包括單克隆抗體、干擾素、抗幽門螺旋桿菌的藥物、BTK抑制劑、嵌合抗原受體T細胞免疫治療等。95%以上的B-NHL表達CD20(+)。對于CD20陽性表達的B-NHL患者,均可采用CD20單抗治療。

目前,已有研究報道DLBCL預后的影響因素包括Ki67、CD10、CD5、bcl-2、bcl-6、c-myc基因重排、國際預后指數、是否侵犯骨髓等[10,16-17]。基于年齡、分期、血清乳酸脫氫酶水平、體能狀態和結外受累程度等臨床參數的國際預后指數對DLBCL進行風險分層,分為高危、高中危、低中危和低危,具有較高的預后評估價值[18-19]。不良預后因素有年齡>60歲、DLBCL分期為Ⅲ-Ⅳ期、血清乳酸脫氫酶水平增高、結外受累部位>1處、ECOG評分為2～4分及國際預后指數評分為3-5分[20]。bcl-6和CD10與DLBCL良好的預后相關,Ki67表達、bcl-2和CD5與DLBCL的不良預后相關[17,21]。GROGAN等[22]認為Ki67是DLBCL生存的獨立預測因子。周揚等[10]人通過分析74例DLBCL患者的化療療效、1年生存率及其相關影響因素,發現Ki67高表達與非生發中心型DLBCL間存在相關性,但與生發中心型DLBCL無明顯相關性。

NHL是最常見的血液系統疾病之一,但臨床上累及上肢少見。臨床表現多為局部腫塊、腫脹和疼痛。CT可見一與肌肉等密度的腫物,邊界尚清楚。臨床上NHL表現常缺乏特異性,難以與其他惡性腫瘤相鑒別,且國內外相關病例報道甚少,易出現誤診或漏診的情況。臨床治療以手術切除腫物為主,經病理及免疫組化后作出診斷,術后輔以放化療。本病例的臨床表現為右前臂、右手小魚際腫脹、疼痛,伴右手背尺側皮膚麻木感,右手捏力和握力下降,易被誤診為周圍神經損傷,經保守治療后未見好轉。患者既往宮頸淋巴瘤史,長期接受放化療,發病過程中癥狀進行性加重,完善術前相關檢查,全麻下行手術切除完整腫物,病理形態學檢查及免疫組化染色后確診為右前臂B-NHL,臨床診斷為右前臂尺神經損傷、右前臂正中神經損傷;右前臂B-NHL;宮頸淋巴瘤術后。本文回顧分析了1例上肢B-NHL病例,旨在提高對該病的臨床和病理的認識,做到早發現、早治療。