山東道地扶正類中藥化學成分和藥理作用研究進展

王 棟，袁振海，賈嬋媛，陳 明，陳彬合，王 芳

（山東省藥學科學院 山東省生物藥物重點實驗室，山東 濟南 250101）

扶正祛邪是中醫藥治療疾病的基本原則。扶正法針對正氣不足，補養氣血陰陽，調整臟腑功能，與祛邪相輔相成。傳統扶正培本相關治療方藥仍被廣泛應用于臨床[1]。在治療腫瘤等疾病時，強調以扶正培本、兼顧祛邪為主要治則，宜益氣養陰為主，兼顧邪氣，不忘祛邪[2]。扶正類中藥又稱為補益類，主要功效為益氣補血、養陰補虛、補陽等。用于治療氣虛、血虛、陰虛、陽虛等癥。道地藥材是優質中藥材的代稱，指來自特定產區，有一定生產歷史，為中醫臨床所公認的藥材[3]。山東是中藥材資源及產業大省，有80種道地藥材，丹參、黃芩、銀杏葉等道地藥材是臨床治療慢病的常用藥，也是復方丹參片、心可舒等眾多中藥大品種的重要原料。其中扶正類植物藥材有6種，分別為大棗，靈芝，白芍，玉竹，北沙參，黃精。本文對近年以上六味山東道地扶正類藥材化學成分與藥理作用的文獻資料進行整理，簡單概述其化學成分與藥理作用，為山東特色藥用資源的進一步研究和開發利用提供參考。

1 化學成分

山東道地扶正類中藥化學成分主要為萜類、甾體類、黃酮類、多糖類等成分，其他常見化學成分有香豆素類、木脂素類、生物堿類等，此外還有烯醇類、酚酸類等其他成分。

1.1 萜類

萜類成分包含單萜及其苷類和三萜皂苷類，在山東道地扶正類中藥中分布廣泛，具有調節免疫、抗炎、保護臟器等多種藥理作用。白芍含多種單萜苷類化學成分，包括芍藥苷（paeoniflorin），芍藥內酯苷（albiflorin），苯甲酰芍藥苷（benzoylpaeoniflorin），4-O-沒食子酰白芍苷（4-O-galloylalbiflorin），苯甲酰白芍苷（benzoylalbiflorin），芍藥苷亞硫酸酯（paeoniflorin sulfonate），6’-O-沒食子酰白芍苷（6’-O-galloyl paeoniflorin），異芍藥苷（isopaeoniflorin），氧化芍藥苷（oxypaeoniflora）等成分，統稱為白芍總苷，是其發揮藥效的主要成分。研究表明，產于山東菏澤的白芍質量較好，其中芍藥內酯苷、芍藥苷、苯甲酰芍藥苷等成分含量較高[4]。三萜類成分在大棗、靈芝中較為常見，也是其發揮補益扶正的中藥物質基礎。大棗中文獻報道的有齊墩果酸（oleanolic acid），齊墩果酮酸（oleanonic acid），白樺脂酸（betulinic acid），樺木酮酸（betulonic acid），麥珠子酸（alphitolic acid），熊果酸（ursolic acid）等成分。靈芝含多種三萜類成分，主要為靈芝酸（ganoderic acid），有A、B、C、D、K、M、TR、SZ等多種結構；此外，還有赤芝酸（lucidenic acid）及其相同母核的多種結構，靈芝烯酸（ganoderenic acid）及其母核的多種結構。山東產靈芝多為赤芝，其靈芝總三萜含量較高，可達0.815 g/100 g[5]。

1.2 甾體類

甾體類主要包括呋甾烷型甾體皂苷和螺甾烷型甾體皂苷。甾體皂苷類成分主要從黃精、玉竹中獲得。從黃精中分離到的甾體皂苷多為螺甾烷型，主要為薯蕷皂苷元（diosgenin）或亞莫皂苷元（yamogenin）的甾體皂苷及其衍生產物[21]。如以polypunctatoside，polygonatoside，滇黃精苷（kingianoside），huangjingoside，sibiricoside為母核的多種成分，有調節免疫、抗腫瘤等多種藥理作用。玉竹中分離得到的甾體皂苷有螺甾烷型與呋甾烷型，如polygodoraside，polygonatumoside及其母核的多種成分為呋甾烷型[22-23]，(25S)-螺甾-5-烯-3β,14α-二醇-3-O-{β-D-吡喃葡萄糖基-(1→2)-[β-D-吡喃木糖基-(1→3)]-β-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)}-β-D-吡喃半乳糖苷等結構為螺甾烷型[24-25]。

表1 山東道地扶正類中藥中的萜類化合物

圖1 山東道地扶正類中藥中的萜類化合物

表2 山東道地扶正類中藥中的甾體類化合物

1.3 黃酮類

黃酮類成分是山東道地扶正類中藥的一類重要成分，具有明顯的抗炎、抗氧化、調節免疫等作用。蘆丁、槲皮素、柚皮素等黃酮類成分分布廣泛。有文獻記載在大棗中分離得到金圣黃素（chrysoeriol）、當藥黃素（swertisin），在靈芝中分離得到金雀異黃素（genistein）、山柰酚（kaemferol）。高異黃酮類成分主要在百合科植物黃精和玉竹中獲得，有明顯的藥理活性。如黃精中4’, 5, 7-三羥基-6, 8-二甲基高異黃酮、4’, 5, 7-三羥基高異黃酮、4’, 5, 7-三羥基-6-甲基高異黃酮、2’,5, 7-三羥基-4’-甲氧基-6, 8-二甲基高異黃酮、2’, 5,7-三羥基-4’-甲氧基高異黃酮、2’, 5, 7-三羥基-4’-甲氧基-8-甲基高異黃酮等[26]。在玉竹中發現了以polygonatone為母核的多種成分[27]。有研究表明，山東泰安、山東青島產的玉竹總黃酮體外抗氧化能力相對較強[28]。

圖2 山東道地扶正類中藥中的甾體類化合物

表3 山東道地扶正類中藥中的黃酮類化合物

圖3 山東道地扶正類中藥中的黃酮類化合物

1.4 香豆素和木脂素類

香豆素和木脂素類是山東道地扶正類中藥北沙參的重要活性成分。北沙參中的香豆素類成分七葉內酯（esculetin）、佛手柑內酯（bergapten）、花椒毒素（xanthotoxin）、異歐前胡素（isoimperatorin）、補骨脂素（psoralen）、花椒毒酚（xanthotoxol）、東莨菪內酯（scopoletin）均有多種藥理作用，是北沙參的藥效物質基礎。此外，還從北沙參中分離得到多種以glehlinoside為母核的木脂素類成分。不同產地北沙參藥材中補骨脂素、歐前胡素、異歐前胡素三者的總量以山東萊陽胡城產最高，質量較好[30]。

1.5 多糖類

多糖類是補益扶正類中藥的重要物質基礎。山東道地扶正類中藥中，北沙參、靈芝、黃精和玉竹均含有較大比例的多糖類成分，是其主要的有效成分。有研究使用水提醇沉法后進行柱色譜分離，得到北沙參多糖組分GRP，總糖含量為95.87 %，重均分子量為1.33×104Da[37]。謝夢霞和劉良琴分別用水提醇沉法與酶輔助超聲波-微波提取法提取靈芝多糖，得到了GLP-1、GLP-2及GLP-D1-1、GLP-D2-1、GLP-D2-2等多種組分[38-39]。多種來源的靈芝質量差異性研究表明，山東地區的靈芝多糖含量最高，可達9.08 %[40]。百合科植物黃精與玉竹多糖種類繁多，與提取方法和不同種質有關。山東所產玉竹與黃精多糖含量均較高。例如在玉竹與產地的相關性研究中報道泰安玉竹多糖含量最高[41]，在泰山，浙江及安徽產黃精對比研究中也發現，泰山生黃精中黃精多糖含量比其他兩個產地的含量高[42]。

圖4 山東道地扶正類中藥中的香豆素和木脂素類化合物

表4 山東道地扶正類中藥中的香豆素和木脂素類化合物

1.6 其他成分

此外，山東道地扶正類中藥還含甾醇類、烯醇類、神經鞘苷類、醌類、氨基酸類等成分[32,43-45]。

2 藥理作用

扶正固本是中醫治療疾病的原則之一，其目的是扶助正氣，鞏固根本?，F代研究表明，山東道地扶正類中藥主要的藥理作用為抗腫瘤、抗炎、抗氧化應激、調節免疫、保護臟器等。

2.1 抗腫瘤

扶正固本類中藥可益氣健脾、養陰補血、溫陽補腎，可增強機體免疫功能，調節細胞自噬，具有抗腫瘤的功能。研究表明，白芍、北沙參、靈芝、玉竹均有抗腫瘤作用。體外研究表明白芍總苷可抑制胰腺癌細胞的增殖、遷移和侵蝕[46]。白芍醇提物可通過抑制肌肉的核因子κB（NF-κB）信號通路和肌肉特異性E3泛素連接酶（muscle-specific E3 ubiquitin ligase）來恢復腫瘤小鼠的骨骼肌功能[47]。北沙參多糖可抑制人肺癌細胞A549的遷移、增殖，且誘導細胞凋亡[48]。北沙參中的活性成分佛手柑內酯可通過p53/p21/同源性磷酸酶-張力蛋白（PTEN）軸，誘導直結腸癌細胞中G1期的停滯及促進凋亡，還可上調PTEN的表達，促進乳腺癌細胞自噬，通過調節肝X受體（LXR）/磷脂酰肌酶-3激酶（PI3K）/Akt和低密度脂蛋白受體誘導降解物（IDOL）/低密度脂蛋白受體（LDLR）途徑抑制肝臟癌的發生[49-51]。靈芝多糖可通過抑制表皮生長因子受體（EGFR）介導的信號轉導來抑制口腔癌癥的發生，并增強順鉑誘導的細胞凋亡[52-53]。靈芝提取物可通過調控細胞周期和細胞凋亡來抑制結腸癌和膠質母細胞瘤發生[54-55]。玉竹提取物、玉竹多糖及玉竹中的高異黃酮類成分可通過多種環節促進人乳頭癌細胞、人肺癌細胞的凋亡[56-58]。

2.2 抗炎

多種扶正類中藥均有抗炎作用。芍藥醇可通過上調沉默信息調節因子1（sirtuin 1）來抑制炎癥反應并保護軟骨細胞[59]。在右旋糖酐硫酸鈉（DSS）誘導的小鼠結腸炎模型中，芍藥苷可抑制炎癥和嗜酸性粒細胞浸潤[60]。研究表明，適宜濃度白芍總苷可降低軟骨細胞中白介素1β、腫瘤壞死因子α及基質金屬蛋白酶13表達量，對骨關節炎軟骨細胞有明顯的抗炎作用，還可延緩細胞外基質的丟失[61]。研究發現，多種抗炎機制與NF-κB和絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號通路有關。北沙參的二氯甲烷提取物可通過抑制NF-κB和MAPK信號通路抑制促炎因子的釋放[62]。大棗中的三萜類同樣通過NF-κB通路發揮抗炎作用[63]。靈芝中的靈芝甾醇、ganoderterpene A可通過抑制MAPK和NF-κB途徑發揮抗炎作用[64-65]。黃精多糖可通過Toll樣受體4（TLR4）/髓樣分化蛋白88 （Myd88）/NF-κB途徑抑制脂多糖（LPS）誘導的急性肺損傷炎癥[66]。

2.3 調節免疫

芍藥苷能改善卵清蛋白誘導的哮喘小鼠的氣道炎癥和免疫反應[67]。白芍總苷可抑制小鼠的炎癥反應來緩解干燥綜合征[68]。體外研究表明，北沙參多糖經腸道菌群降解后，對巨噬細胞、脾淋巴細胞的增殖有一定促進作用[69-70]。另有報道表明，北沙參多糖對甲亢型陰虛小鼠脾臟自然殺傷細胞（NK細胞）殺傷活力和T淋巴細胞轉化功能有一定增強[71]。

2.4 保護臟器

多種山東道地扶正類中藥均有一定的臟器保護作用。研究表明，芍藥苷、氧化芍藥苷對肺有一定的保護作用[72-73]，白芍總苷對肝、腎、心等臟器均有一定的保護作用[74-77]。大棗和黃精水提物可通過活化核因子E2相關因子2（Nrf2）途徑，增強抗氧化應激能力，保護肝細胞免受酒精損傷[78-79]。大棗水提物和黃精水提物對生殖系統也有保護作用[80-81]。

2.5 其他

研究發現，白芍、大棗、北沙參、靈芝、黃精的有效成分均有神經保護作用[82-86]。玉竹、黃精、靈芝有一定的降糖作用[87-89]。北沙參、玉竹有一定的降脂作用[90-91]。此外，靈芝和黃精還有抗衰老作用[92-93]。

3 結語

中醫扶正法治則對部分慢性難治性疾病確有療效，其中離不開扶正類中藥的作用。扶正類藥物多為滋補甘養之品，多為補氣、補血、補陰、補陽的功效，體現了中醫理論指導下的“虛則補之”觀點。山東道地扶正類藥材的主要化學成分研究多在多糖類、皂苷類、黃酮類、苯丙素類成分，其主要藥理作用集中于抗腫瘤、調節免疫、抗炎抗氧化應激、保護臟器等。但未能闡明中藥傳統功效與現代藥理作用之間的關系，對其藥效物質基礎也未有詳盡清楚的闡釋。本文選擇山東道地扶正類藥材，對其化學成分和藥理作用進行總結和歸納，為其臨床應用提供指導，并為基于山東補益扶正類道地藥材的新藥創制及開發利用提供新的研究思路。