上尿路尿路上皮癌根治術(shù)后膀胱內(nèi)復(fù)發(fā)的危險因素及膀胱灌注的研究進(jìn)展

徐萌 邢紹強(qiáng) 祝興旺 張學(xué)峰 王世鵬

1威海市中心醫(yī)院泌尿外科，威海 264400；2中國醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院泌尿外科，沈陽 110031；3吉林省人民醫(yī)院泌尿外科，長春 130012

上尿路尿路上皮癌（upper tract urothelial carcinoma，UTUC）的標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)方式仍是根治性腎輸尿管切除+膀胱袖口狀切除術(shù)（radical nephroureterectomy，RNU）。在過去的10 余年間國內(nèi)外UTUC 的手術(shù)方式逐漸由單一開放手術(shù)演變?yōu)楦骨荤R手術(shù)、機(jī)器人輔助腹腔鏡手術(shù)、開放手術(shù)共存的狀態(tài)，然而UTUC的預(yù)后并無很大改善［1］。因此，UTUC的輔助治療成為了近幾年的研究熱點。本文就膀胱內(nèi)復(fù)發(fā)（intravesical recurrence，IVR）的危險因素及膀胱灌注方案的問題進(jìn)行綜述。

IVR的危險因素、預(yù)測及分層

關(guān)于RNU 術(shù)后IVR 的危險因素的研究較多，但隨機(jī)對照試驗（randomized controlled trial，RCT）很少，許多因素具有爭議性。本文綜合各家研究，列出以下因素。⑴患者因素：男性（我國人群有爭議）、年齡［2-4］、慢性腎?。?］、糖尿病［5］、術(shù)前膿尿［6］。⑵腫瘤因素：術(shù)前尿細(xì)胞學(xué)陽性、膀胱癌病史/合并膀胱癌、腫瘤長徑、腫瘤分期、腫瘤多灶性、病理分級、低位腫瘤（輸尿管或輸尿管下段腫瘤）、腫瘤壞死、術(shù)前腎積水［2-5，7-11］，術(shù)前血尿［12］。⑶治療因素：RNU 前輸尿管鏡檢查（是否取活檢沒有差異）［13-15］、腹腔鏡手術(shù)、手術(shù)切緣陽性［3，15］、輸尿管遠(yuǎn)端處理方式（經(jīng)尿道膀胱袖狀切除，有爭議）［3，15-16］、腹膜后氣腹時間（≥210 min）［17］、輔助化療（有爭議）［3，8］。吸煙、服用含馬兜鈴酸的中藥不是IVR 危險因素［5，11］。未查詢到免疫治療、放療對IVR 影響的文獻(xiàn)。今后期待有RCT進(jìn)一步驗證這些危險因素。

整合危險因素、進(jìn)行危險度分層、設(shè)計簡單快速的預(yù)測模型或評分量表，對預(yù)后、治療及隨訪將有很大幫助。依此設(shè)計個性化的膀胱灌注方案有利于提高灌注的效益［18］。國內(nèi)外多個團(tuán)隊均設(shè)計了預(yù)測模型（諾模圖）［19-21］，關(guān)于危險分層一般分為低危、中危、高危3組［21-22］。但是，該模型和分層都還不成熟，未常規(guī)應(yīng)用于臨床。

UTUC術(shù)后膀胱灌注的發(fā)展歷程及意義

1983 年青島醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院報道了對UTUC 未合并膀胱癌的術(shù)后膀胱灌注相關(guān)經(jīng)驗［23］。直到2001 年，Sakamoto等［24］進(jìn)行了絲裂霉素C（mitomycin C，MMC）、阿糖胞苷的首個RCT。2011 年，O'Brien 等［25］進(jìn)行了單劑量MMC 術(shù)后膀胱灌注的RCT，認(rèn)為MMC 可以降低術(shù)后1 年內(nèi)膀胱腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險。2013年，Ito等［26］進(jìn)行了吡柔比星RNU術(shù)后單次灌注的Ⅱ期RCT。2016 年，Miyamoto 等［27］開啟了Ⅲ期隨機(jī)臨床試驗，但具體結(jié)果尚未發(fā)表。國內(nèi)外的多個團(tuán)隊均進(jìn)行了回顧性研究，在此基礎(chǔ)上又發(fā)表了多篇meta 分析和系統(tǒng)回顧［4，19，28-31］。這些研究均證明：RNU 術(shù)后膀胱灌注化療藥可以減少術(shù)后IVR，并且是安全的。根據(jù)上述證據(jù)，國內(nèi)外指南均推薦UTUC 術(shù)后行膀胱灌注化療以預(yù)防IVR。目前，研究正向更細(xì)化方向推進(jìn)。有研究認(rèn)為，對G3級UTUC術(shù)后膀胱灌注化療效果不佳［32］；而meta分析表明，病理分級為G1～G3 的患者術(shù)后行膀胱灌注化療均可獲得顯著療效［31］。因此，不同病理級別的腫瘤是否需采用不同的灌注方案仍然需要探討。

有研究發(fā)現(xiàn)，IVR 行手術(shù)治療無顯著生存獲益，與原發(fā)膀胱癌相比預(yù)后更差［33］。UTUC 術(shù)后IVR 是否影響預(yù)后本身仍有爭議性，這與腫瘤分期、級別、發(fā)生早晚、位置、術(shù)后治療及隨訪可能有關(guān)［7，19，22，34］。膀胱灌注預(yù)防UTUC 術(shù)后IVR 對患者的獲益有多大？曾有研究表明，膀胱灌注與總生存率、無復(fù)發(fā)生存率有關(guān)［35］，無復(fù)發(fā)生存率可提高62%［36］。近幾年有研究報道，灌注組與未灌注組平均無瘤生存時間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）［4，28］。我們未發(fā)現(xiàn)膀胱灌注對總生存時間、腫瘤特異性生存時間、生活質(zhì)量、膀胱腫瘤相關(guān)癥狀（如血尿、疼痛、尿頻、尿急等）、住院時間、醫(yī)療費用等獲益的相關(guān)研究。

膀胱灌注時機(jī)

1.膀胱灌注最早或許應(yīng)該在RNU術(shù)中或術(shù)前

有研究報道，RNU 術(shù)中行MMC 或者阿霉素膀胱灌注是安全的，且未發(fā)現(xiàn)相關(guān)并發(fā)癥［37］。Nadler 等［38］術(shù)中先行分離輸尿管及膀胱袖狀切除，手術(shù)護(hù)士用生理鹽水測試膀胱密閉性后再灌注MMC，術(shù)者則繼續(xù)行近端RNU 手術(shù)，結(jié)果表明術(shù)中灌注MMC 安全可行。 Yamamoto 等［39］在術(shù)中應(yīng)用生理鹽水、蒸餾水進(jìn)行膀胱灌洗，發(fā)現(xiàn)術(shù)中膀胱灌注可降低術(shù)后膀胱復(fù)發(fā)率。Freifeld 等［40］對137 例患者灌注MMC 或吉西他濱，結(jié)果術(shù)中膀胱灌注組12 個月無膀胱復(fù)發(fā)生存率為82%，術(shù)后膀胱灌注組為72%，RNU 期間行膀胱灌注可降低膀胱內(nèi)復(fù)發(fā)率，與術(shù)后滴注的研究報道相當(dāng)。也有研究表明，與術(shù)后第1天或之后灌注MMC的患者相比，術(shù)中灌注MMC 的患者術(shù)后第1 年IVR 風(fēng)險顯著降低［41］。Packiam等［42］進(jìn)行了一項Ⅱ期RCT，用以評估術(shù)中灌注吉西他濱的安全性及有效性，灌注程序為先灌注吉西他濱，分離腎及輸尿管，膀胱袖狀切除前放凈膀胱內(nèi)藥物再行袖狀切除術(shù)。meta 分析表明，術(shù)中灌注比術(shù)后灌注更有效［43］。就目前的研究結(jié)果來看，術(shù)中灌注是安全有效的，但研究仍然較少，且缺乏RCT結(jié)果。有RCT術(shù)前3 h內(nèi)先行MMC膀胱灌注一次，再入手術(shù)室行RNU 或者輸尿管節(jié)段性切除，發(fā)現(xiàn)術(shù)前灌注MMC 可降低術(shù)后IVR 的風(fēng)險［44］，但術(shù)前灌注的研究較少。如果對術(shù)后早期膀胱灌注存在膀胱滲漏的顧慮，術(shù)前或術(shù)中行膀胱灌注不失為一種替代方案。術(shù)中可以行袖狀切除前膀胱灌注，也可先行袖狀切除，測試密閉性后再灌注，這兩種方法有待進(jìn)一步比較研究。術(shù)前、術(shù)中膀胱灌注療效還有待進(jìn)一步評估，尚無法確定是否可替代術(shù)后早期灌注。

2.RNU術(shù)后行膀胱灌注應(yīng)盡早

有研究顯示，術(shù)后當(dāng)日行膀胱灌注化療復(fù)發(fā)率小于術(shù)后2 周行膀胱灌注化療，但二者差異無統(tǒng)計學(xué)意義［32］。也有研究表明，術(shù)后當(dāng)日及術(shù)后序貫膀胱灌注化療可有效降低IVR 發(fā)生率［45］。3 個RCT 中，Ito 等［26］的是術(shù)后48 h 內(nèi)灌注，Sakamoto 等［24］的是術(shù)后1～2 周，O'Brien 等［25］的是在拔管前灌注。這些研究時間均較早，未搜索到近幾年的相關(guān)比較研究。meta分析顯示，術(shù)后24 h內(nèi)膀胱灌注比術(shù)后48 h或2 周再開始灌注預(yù)防效果更好［29］。術(shù)后早期灌注是安全可行的，為防止藥物滲漏，可于術(shù)中行密閉性檢查［46］。

膀胱灌注次數(shù)

目前，推薦方案多為術(shù)后單劑膀胱灌注，特別是歐美國家更為認(rèn)可術(shù)后單劑灌注，雖然術(shù)后膀胱灌注寫入了指南，但使用率仍較低［47-48］。國內(nèi)多項研究均認(rèn)為，多次灌注較單次灌注更能降低膀胱內(nèi)復(fù)發(fā)率［22，49-50］。多次灌注方案可引起更嚴(yán)重的消化道反應(yīng)和血液學(xué)毒性反應(yīng)［49］。有人引入了風(fēng)險分層的概念，認(rèn)為低、中等風(fēng)險患者中二者在膀胱復(fù)發(fā)率上差異無統(tǒng)計學(xué)意義［18］。但是，這些皆為回顧性研究。吳鵬杰［22］、黎桂源等［31］進(jìn)行meta分析發(fā)現(xiàn)：在預(yù)防IVR療效上，多次灌注與單次灌注相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義。更近的一篇meta分析則認(rèn)為：多次灌注較單次灌注預(yù)防效果更佳，且不增加不良反應(yīng)風(fēng)險［51］。Harraz 等［52］進(jìn)行了RCT，將74例患者隨機(jī)分為兩組，一組于術(shù)后48 h內(nèi)灌注表柔比星，另一組則每周1次共6次，然后每月1次，直到完成1年的膀胱灌注，隨訪結(jié)果發(fā)現(xiàn)術(shù)后多次膀胱灌注相較于單次灌注只是推遲了IVR，未改變術(shù)后膀胱腫瘤的自然病程，也未改變疾病特異性生存率：多次灌注并不優(yōu)于單次灌注。因此，多次灌注存在爭議，無充分證據(jù)證明應(yīng)該進(jìn)行多次灌注，這需要進(jìn)一步的RCT驗證。國內(nèi)許多醫(yī)學(xué)中心均進(jìn)行術(shù)后多次膀胱灌注，但是隨著灌注次數(shù)的增多，下尿路癥狀的發(fā)生也增加。因此，在存在爭議的情況下應(yīng)避免過度醫(yī)療。如果多次灌注優(yōu)于單次，那么灌注次數(shù)、間隔時間、針對不同風(fēng)險分層患者的具體方案也有待進(jìn)一步探索。

膀胱灌注藥物

1.卡介苗（Bacillus Calmette-Guérin，BCG）術(shù)后灌注的療效存在爭議

國內(nèi)早期研究認(rèn)為，BCG 術(shù)后膀胱灌注可減少IVR［53］。但是Bree等［54］對541例接受BCG 治療的非肌層浸潤性膀胱癌（non-muscle-invasive bladder cancer，NMIBC）患者分析發(fā)現(xiàn)，在NMIBC 之前有UTUC 史的患者與非UTUC 組相比，復(fù)發(fā)率更高（55.9%比34.0%，P=0.010），任何分期/級別的進(jìn)展患者比例較高（23.5%比9.8%，P=0.012），進(jìn)展為肌層浸潤性或轉(zhuǎn)移性疾病的患者比例較高（17.6% 比6.4%，P=0.011）。Miyake 等［55］將患者分為UTUC 術(shù)后NMIBC 組與原發(fā)NMIBC 組，均灌注BCG 治療，發(fā)現(xiàn)UTUC 術(shù)后組IVR 及進(jìn)展的預(yù)后較差。這表明UTUC 術(shù)后膀胱復(fù)發(fā)腫瘤對BCG 的反應(yīng)差。原因可能為UTUC 與原發(fā)膀胱癌在基因突變及頻率不同，具有獨特的分子表達(dá)亞型［56-57］。從UTUC 轉(zhuǎn)變?yōu)镮VR 其分子表達(dá)有所繼承，但也發(fā)生改變［58］。但是，根據(jù)上述研究的方法設(shè)計，并不能得出UTUC 術(shù)后BCG 膀胱灌注無效的結(jié)論。如上所述，IVR 與原發(fā)膀胱癌具有差異性，不論是手術(shù)還是灌注BCG 療效均更差。因此，單純照搬膀胱癌的治療模式是不可取的，既要借鑒又要差別對待。那么IVR 行手術(shù)治療后的灌注方案如何？對于術(shù)后行放療、化療、免疫治療的患者，膀胱灌注是否可減少？這些需要進(jìn)一步研究。

2.在灌注藥物選擇上可用的藥物較多

目前，完成了前瞻性RCT 的藥物有MMC、吡柔比星和阿糖胞苷。曾有meta 分析認(rèn)為，絲裂霉素和吡柔比星比其他方案更有效［36］。也有meta 分析表明，吡柔比星或羥喜樹堿優(yōu)于絲裂霉素或表柔比星［31］。近期的meta 分析表明，吡柔比星是最有效的［30，43］，其他依次為BCG、MMC、表柔比星、羥喜樹堿［43］。在中藥方面曾有冬凌草熱療可預(yù)防IVR 的報道［59］，此外熱灌注本身也可能有效。

中國UTUC 的發(fā)病率高于歐美國家且有許多不同之處［60］。膀胱灌注可減少RNU 術(shù)后膀胱內(nèi)復(fù)發(fā)是目前公認(rèn)的，但灌注次數(shù)、時機(jī)、藥物等方面存在爭議。術(shù)后IVR 的危險分層、預(yù)測模型或量表需要進(jìn)一步探索，還沒有以此為指導(dǎo)的針對不同患者的個性化的方案。目前的研究多為回顧性，RCT 的樣本量較小，且均未進(jìn)行亞組分級，缺乏更深入的、多中心大樣本RCT。RNU 術(shù)后IVR 的預(yù)測、膀胱灌注、手術(shù)及隨訪等一套獨立的、規(guī)范化的方案尚未形成，是目前亟待解決的問題。此外，UTUC術(shù)后治療及隨訪在國內(nèi)外權(quán)威指南及書籍中也未給出統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)化方案［61］。雖然UTUC與膀胱癌有很大的相似性，但是無論是在分子生物學(xué)上還是臨床上都有很大差異。UTUC、UTUC 術(shù)后膀胱內(nèi)復(fù)發(fā)的腫瘤、原發(fā)性膀胱癌這三者之間的分子水平的差異需要進(jìn)一步揭示。目前，UTUC術(shù)后治療很大程度上借鑒了膀胱癌的治療方式，UTUC術(shù)后治療及隨訪尚未形成一套獨立的公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)化方案，需要研究的還有很多。

作者貢獻(xiàn)聲明徐萌：選題，設(shè)計，檢索文獻(xiàn)，分析研究，起草并修改論文；邢紹強(qiáng)：參與設(shè)計，分析研究，起草并修改論文；祝興旺：參與檢索文獻(xiàn)，分析研究，對文章的知識性內(nèi)容作批評性審閱，對文章內(nèi)容進(jìn)行補(bǔ)充、修改；張學(xué)峰：參與選題，分析研究，修改論文，對文章的知識性內(nèi)容作批評性審閱，行政支持；王世鵬：參與分析研究、修改論文，對文章的知識性內(nèi)容作批評性審閱，支持性貢獻(xiàn)