心房顫動合并慢性阻塞性肺病的研究進展

劉奇英，鐘煒，2*（.廣東醫科大學，廣東湛江 524023；2.梅州市人民醫院，廣東梅州 5403）

心房顫動（簡稱房顫）是一種以不協調心房電活動為特征的室上性心律失常[1]，分為首診房顫、陣發性房顫、持續性房顫、長期持續性房顫、永久性房顫等5類[2]。全球房顫患病人數約為3 757 萬例（占全球人口的0.51%），是世界范圍內最常見的心血管疾病之一[3]。心房顫動與缺血性卒中、心肌梗死、心力衰竭、心臟瓣膜病等明顯相關，顯著增加了心腦血管疾病發病率和病死率的風險[4-5]。慢性阻塞性肺病（COPD）是最常見的慢性呼吸系統疾病。據統計，2019 年全球30～79歲人群中的COPD 患者約為3.91 億[6]，是全球第三大最常見的死亡原因，也是心血管疾病致死原因之一[7]。COPD 與房顫關系密切，一方面，COPD 可能通過相關的病理生理機制直接導致房顫的發生和發展[8]；另一方面，房顫患者合并COPD 時，治療更加復雜，發生心血管事件和全因死亡率的風險亦明顯增加[9]。本文從流行病學、病理生理機制、臨床特征、治療方法以及臨床結局等方面對房顫合并COPD 的研究進展進行綜述，以期為該疾病的綜合管理和治療策略提供參考。

1 流行病學

COPD 為房顫常見合并癥之一，兩者存在共同的發病危險因素，如高齡、吸煙等[10-11]。我國一項多中心的前瞻性研究中，Huang 等[12]在1 975 例房顫患者追蹤隨訪結果顯示11.5%的房顫患者伴有COPD。國外一項大型觀察性研究（n=210 605 例）中發現COPD 在房顫患者中的患病率高達17%[13]。COPD 是房顫的獨立危險因素之一，荷蘭一項大型隊列研究顯示，COPD患者發生房顫風險增加28%，且隨著COPD 病情的惡化，發生房顫風險增加2 倍[14]。?ahan 等[15]發現，處于活動期和/或住院次數較高的COPD 患者，房顫發生率更高。此外，有研究發現在CHA2DS2-VASc 評分＜2 分的患者中，COPD 的存在使房顫的風險增加約5 倍[16]。因此，房顫合并COPD 是臨床上較常見的疾病。

2 病理生理機制

COPD 是一種慢性肺疾病，其特征是持續存在的氣流受限和相應的呼吸系統癥狀[17]。一方面，COPD的長期慢性缺氧及高碳酸血癥引起肺血流動力學和肺血管結構的改變，導致肺動脈高壓引起右心室肥厚和舒張功能障礙，進而可引起右心房擴張，從而誘發心律失常，導致房顫發生[18]；另一方面，COPD 的長期慢性炎癥和氧化應激，可引起炎癥因子、低氧誘導因子-1（HIF-1）及促纖維化因子的升高，導致心房肌的纖維化和結構重構而引發房顫[8，19]；此外，COPD 的慢性炎癥反應及氧化應激可以反射性地引起交感神經的過度活動，使心肌細胞功能障礙，離子通道紊亂，動作電位異常，引起心房肌自律細胞興奮性和自律性增加而引發房顫[20]。最后，部分呼吸系統藥物已被證實可誘發房顫，短效β 受體激動劑、抗膽堿能藥物、甲基黃嘌呤類藥物以及口服皮質類固醇藥物可能通過pH 值和自主神經系統激活的變化增加觸發底物的形成而增加COPD 患者發生房顫的風險[10]。

因此，COPD 的發病機制及多種因素結果通過影響心房肌電重構及結構重構而引發房顫及延續其進展。這些機制將有助于進一步研究并制定房顫合并COPD 患者相關疾病的預防策略。

3 房顫患者合并COPD 的臨床特征

房顫是臨床上最常見的心律失常，與心腦血管疾病的發病率和死亡率相關[21]。研究表明，COPD 的存在導致房顫患者病情進一步惡化[22-23]。Durheim 等[22]研究發現，與未合并COPD 的房顫患者相比，合并COPD 的患者更容易出現呼吸困難、運動耐量下降、胸悶不適等癥狀，生活質量變差（房顫生活問卷評分中位數76vs83，P<0.001），更容易發生心力衰竭（54%vs29%）和冠狀動脈疾病（49%vs34%）。Huang 等[12]研究結果亦顯示，合并COPD 的房顫患者年齡更大，體質量更輕，收縮壓更高，更易合并糖尿病、心力衰竭等。一個多中心的前瞻性研究，Angeli 等[23]橫斷面分析數據發現合并COPD 的房顫患者發生血管并發癥的風險更高（包括左室肥厚、慢性腎病、貧血和大動脈粥樣硬化），外周血管疾病和發生亞臨床動脈粥樣硬化更為普遍。此外，CHA2DS2-VASc 評分與房顫事件顯著相關，Rodríguez-Ma?ero 等[24]研究結果顯示，COPD 患者平均CHA2DS2-VASc 較沒有COPD 的患者高（4.21vs3.46，P=0.02）。Romiti 等[25]的Meta 分析結果亦顯示，合并COPD 的房顫患者CHA2DS2-VASc 和HAS-BLED 評分更高，提示合并COPD 的患者血栓栓塞和出血的風險更高。以上研究成果提示房顫合并COPD 的患者存在更多心腦血管危險因素及合并癥，患者的生存質量更差，同時也給患者和社會帶來更嚴重的經濟負擔。

4 房顫患者合并COPD 的治療

房顫與COPD 互有關聯，而房顫患者合并COPD時病情往往更為嚴重，使治療更加復雜。管理房顫合并COPD 的患者，臨床醫生不僅要治療房顫，還要治療COPD，選擇合適有效的治療方案[26]，可減少并發癥出現和改善不良預后。

4.1 糾正低氧血癥和酸中毒

控制好呼吸系統癥狀是房顫合并COPD 患者治療的基礎，治療潛在的肺部疾病和糾正缺氧和酸堿失衡是很重要的，也是一線治療[27]。國際專業協會建議將糾正低氧血癥和酸中毒作為房顫患者在急性或慢性肺疾病加重期的初始治療[28]。Xiao 等[29]研究244 488例使用家庭氧氣的房顫伴終末期COPD 患者病例時發現，患者的住院死亡率從2003 年的6.1%下降到2014年的2.9%，他們的研究支持房顫合并終末期COPD 患者進行家庭氧療法。可見，及時糾正低氧血癥和酸中毒是治療房顫合并COPD 患者的關鍵。

4.2 節律控制

COPD 的慢性炎癥及氧化應激增加了發生房顫的風險，降低了房顫患者復律的成功率，因此，合并COPD 使房顫的復律成功面臨更大的挑戰。此外，胺碘酮具有肺毒性，主要表現為肺纖維化，對合并COPD的房顫患者應用胺碘酮復律時發生中毒的風險增加，應慎用[30]。由于新發房顫而導致血流動力學不穩定的肺部疾病患者可以嘗試直流電復律，但在復律時需要實施深度無意識鎮靜的過程中，合并COPD 的患者可能存在更高的呼吸抑制和CO2潴留的風險。而對于藥物治療無效的患者，可以考慮射頻消融和心室起搏，以控制心室率。有研究表明房顫消融是有效和安全的，可提高此類患者的生活質量[31]。然而，目前亦有研究發現COPD 是房顫患者射頻消融術后復發的預測指標和危險因素[32]。因此，合并COPD 使房顫患者進行射頻消融術等醫療技術治療面臨挑戰，還需要更多樣本量大、隨訪期長的研究來評估導管消融治療此類患者不同手術方式的有效性和安全性。

4.3 心室率控制

心室率控制在房顫治療中具有重要意義，與節律控制相比，心室率控制更容易，并能防止因服用抗心律失常藥物所引起的潛在不良反應[33]。β 受體阻滯劑被認為是大多數房顫患者心率控制的一線治療，但臨床上由于擔心β 受體阻滯劑可引起支氣管收縮而減少其在合并COPD 患者中的使用。丹麥一項全國性研究中發現，COPD 的嚴重程度是房顫合并COPD 患者使用β 受體阻滯劑的一個強有力的負面預測因子[34]。然而，目前的證據支持對此類患者給予β 受體阻滯劑，一項薈萃分析發現合并COPD 的房顫患者使用β 受體阻滯劑不僅安全，而且降低了此類患者全因死亡率和住院死亡率，尤其是心臟選擇性β 受體阻滯劑不僅不影響支氣管擴張劑的作用，還可以減少支氣管擴張劑引起的心率加速，甚至可以減少COPD 的加重[35]。而在使用短效β 受體激動劑和茶堿時應謹慎，因為這些藥物可能會誘發房顫并使心室率控制惡化[36]。

4.4 抗凝治療

預防血栓栓塞事件是房顫患者治療方案中的重要組成部分，抗凝治療在降低房顫相關卒中風險中起至關重要作用。Rodríguez-Ma?ero 等[24]的研究結果表明房顫合并COPD 的患者血栓栓塞風險患者增加，而缺乏口服抗凝藥的使用是全因死亡率的獨立預測因素之一，抗凝治療是腦血栓栓塞事件的保護因子（HR=0.65，95% CI：0.42～0.99，P=0.04），提示合并COPD 的房顫患者更加需要進行抗凝治療。亞里斯多德試驗亦表明，新型口服抗凝藥如阿哌沙班等引起相關的中風或全身性栓塞、出血事件和全因死亡的風險較低，認為對于適合抗凝的房顫患者，合并COPD 不影響抗凝藥物的選擇[37]。然而，Romiti 等[25]的研究結果顯示，COPD 的存在使房顫患者出血風險增加。有研究顯示，使用抗凝劑治療的房顫患者中，合并COPD 與出血事件顯著增加有關[38]。然而當前指南尚未推薦針對合并COPD 的房顫患者抗凝方案，尚需要更多的臨床研究結果來指導此類患者制定更為合理的抗凝治療策略。

4.5 生活方式干預和風險因素管理

患者需要進行積極的生活方式和風險因素的管理，因為已有證據表明，在逆轉心房結構重塑的基礎上，積極的生活方式和風險因素管理可以改善房顫不良預后[39]。包括改善生活環境、減少環境污染、控制體重、戒煙限酒、積極進行適當的運動康復鍛煉、改善心臟功能等。在房顫導管消融研究中，肥胖與房顫復發顯著相關，肥胖患者導管消融術后生活質量改善低于正常BMI 患者[27]，據此房顫指南推薦 BMI>30 kg/m2的房顫患者控制體質量，應盡可能將BMI 控制在27 kg/m2以下[40]；研究顯示，吸煙飲酒增加房顫發生的風險且吸煙與COPD 的發生也密切相關[17，41]，Voskoboinik 等[42]的RCT 研究結果提示經常飲酒人群戒酒后心律失常的復發率顯著降低，戒煙限酒有助于改善此類患者的房顫負荷；過強過度運動和缺乏運動均可導致房顫發生風險增加[43]，因此，指南亦建議進行適度運動，避免過度耐力運動，采取瑜伽、太極、走路或短距離慢跑等運動，有助于減少心衰和冠心病發生風險，且對心臟功能改善有幫助[40]。

5 COPD 對房顫患者臨床結局的影響

COPD 不僅與房顫的發生風險相關，還與房顫患者不良預后息息相關。多項研究證明COPD 是導致房顫患者再入院率、住院費用和死亡發生率增加的重要因素[12-13]。Mendez-Bailon 等[13]的研究結果發現合并COPD 的房顫患者再入院率明顯高于非COPD 患者（13.35%vs8.1%）；Huang 等[12]研究結果發現合并COPD 的房顫患者導致心血管死亡和全因死亡的風險增加，COPD 是房顫患者1 年心血管和全因死亡的獨立危險因素。Durheim 等[22]的研究亦支持上述結論，他們的數據結果提示合并COPD 的房顫患者的全因死亡風險增加了1.52 倍（95% CI：1.32～1.74）和1.51 倍（95% CI：1.24～1.84）心血管死亡風險[22]。

此外，COPD 與房顫患者大出血事件的風險增高密切相關，但與腦卒中風險增加的討論目前尚未不一致。Rodríguez-Ma?ero 等[24]的研究數據顯示，與未合并COPD 的房顫患者相比，出血性事件發生率在COPD 組明顯較高（3.3%vs1.9%，P=0.004）；Romiti等[25]的薈萃分析的結果支持了上述結論，他們的結果表明，房顫患者合并COPD 發生出血事件風險是無COPD 患者的1.45 倍（95%CI：1.17～1.80）。腦卒中是房顫患者的常見不良事件，關于COPD 是否會增加房顫患者的腦卒中風險，研究結果尚有爭議。亞里士多德試驗的研究數據顯示COPD 與卒中風險增加無關[37]，Rodríguez-Ma?ero 等[24]的研究數據亦顯示合并COPD 與卒中事件差異無統計學意義（1.7%vs1.5%，P=0.7）；然而，Nadeem 等[44]研究報道合并COPD 的房顫患者發生缺血性腦卒中是未合并COPD 房顫患者2.05 倍（95% CI：1.20～3.94，P=0.007）；最新一項薈萃研究亦顯示房顫合并COPD 患者發生腦卒中事件是無COPD 患者的1.63 倍（95% CI：1.06～2.50，P=0.02，I2=49%）[38]；因而我們還需要更多大型且隨訪期長的研究來證實COPD 是否為增加卒中風險的危險因素。

6 展望

總之，COPD 與房顫獨立又密切相關，COPD 既可通過相關的病理生理機制促使房顫發生和發展，又顯著增加了房顫患者心腦血管方面等相關疾病的發病率和死亡率的風險。隨著心肺疾病患者的日益增多，警惕和提高對房顫合并COPD 患者臨床癥狀惡化的識別很重要，早發現、早診斷和及時處理，才能改善此類患者的治療效果，提高生存質量。然而關于COPD 是否為房顫患者卒中風險增加的危險因素及抗凝治療方案的選擇，目前所知仍相對較少。未來仍然需要對此類患者進行更多的隊列研究，來明確房顫患者常規進行COPD 篩查的必要性和成本效益、COPD 對房顫患者臨床結局的影響以及評估治療方案的選擇在該人群中所能達到的治療益處。