非藥物干預對化療所致惡心嘔吐影響的系統評價再評價

王鵬程,王 迪,季學麗,言克莉,張 麗,黃夕華,陶 花,邾 萍

(南京醫科大學第一附屬醫院/江蘇省人民醫院,1.急診科,2.腫瘤科,江蘇 南京,210029;3.南京大學附屬鼓樓醫院 血管外科,江蘇 南京,210008;4.江蘇省腫瘤醫院 護理部,江蘇 南京,210009)

化療所致惡心嘔吐 (CINV)是因使用化療藥物而產生的惡心、嘔吐,也是腫瘤患者化療后的常見主訴之一,發生率為40%～80%,嚴重影響患者預后、社會功能及心理狀態[1-2]。研究[3]顯示,常規使用止吐藥的情況下,仍有30%的患者CINV未得到有效控制,其中延遲性CINV更為嚴重[4],同時也會引起疲勞、腹瀉等不良反應,影響患者舒適度及治療依從性[5]。藥物止吐作用有限、并發癥多,導致患者對非藥物干預的使用意愿增強[6]。非藥物干預具有經濟、安全等特點,國內研究[7]將多種非藥物措施用于治療及預防CINV,已經形成大量的系統評價,但干預措施的種類、治療效果以及文獻質量存在差異。因此,本研究采用系統評價再評價的方法,全面評估用于預防及治療腫瘤患者CINV的非藥物干預措施的可行性,為居家癥狀管理及臨床實踐提供循證依據。

1 資料與方法

1.1 文獻納入標準與排除標準

納入標準：① 基于隨機對照試驗的系統評價或Meta分析的文獻;② 研究對象≥18歲,且是接受化療的腫瘤患者,腫瘤類型不限;③ 干預措施為非藥物措施,包括針灸、穴位按壓、芳香療法等,干預頻次、時間不限;④ 結局指標為CINV的嚴重程度、發生率、有效率、頻率。排除標準：① 系統評價的計劃書或會議摘要;② 無法獲取全文;③ 重復發表;④ 質量評價存在嚴重缺陷;⑤ 非中英文文獻。

1.2 文獻檢索策略

本研究檢索日期為建庫至2022年6月30日,檢索的中文數據庫包括中國知網、萬方全文數據庫、維普全文數據庫以及中國生物醫學文獻數據庫,英文數據庫包括Cochrane Library、CINAHL、Embase、Pubmed。檢索采用主題詞結合自由詞的方法,并進一步檢索獲得文獻的參考文獻作為補充。中文檢索詞：“Meta分析、系統評價、薈萃分析、系統綜述、整合分析、數據合成、元分析”“化療”“惡心、嘔吐、胃腸反應、胃腸道反應”;英文檢索詞：“Drug Therapy、Chemotherapy、Pharmacotherapy、chemo、chemical、chemotherapeutic、chemotherapeutant”“Vomiting/Vomit、Emesis/Nausea”“Meta analysis/meta analyses/meta-analysis、meta-analyses、metaanalysis、metanalysis/met-analysis、metaanalyses、metanalyses、met-analyses、data pooling、data poolings、clinical trial overview、clinical trial overviews、systematic review”。

1.3 文獻的篩選與資料提取

文獻篩選由2位研究者獨立完成,如遇分歧且討論不能解決,則咨詢第3位研究者裁決。篩選過程分為3步：首先,將檢索得到的文獻導入EndnoteX9進行文獻管理并剔除重復文獻;其次,根據納入和排除標準閱讀文獻的題目和摘要,保留符合標準的文獻;最后,獲取保留文獻的全文,再次閱讀,排除主題不符的文獻。

2位研究者根據預先編輯好的Excel表格對納入文獻獨立進行資料提取。第3位研究者審查提取結果,確保信息準確性。信息提取內容包括作者、年份、納入研究數量及樣本量、干預措施、結局指標、評價工具、主要結論等。

1.4 方法學質量評價與證據分級

由上述2位研究者獨立對納入的系統評價進行方法學質量評價及證據質量評價,若存在分歧無法解決,則邀請第3位研究者裁決。方法學質量評價工具為系統評價方法學質量評價工具2(AMSTAR 2),共包含16個條目,每個條目可根據滿足程度,評價為“是”“部分是”“否”3種結果[8]。AMSTAR 2研發團隊推薦重點考慮7個關鍵條目是否存在方法學缺陷,并結合非關鍵條目評價結果對系統評價的質量及結論可靠程度進行分級(高、中、低、極低)[9]。證據質量分級工具采用證據質量分級系統(GRADE),從偏倚風險、不一致性、不精確性、間接性及發表偏倚評價證據水平,分為高、中、低、極低4個等級[10]。

1.5 資料分析方法

本研究納入的系統評價中,干預措施、干預頻次、研究對象等方面存在差異,異質性大,數據定量合成不適用,因此僅對納入研究進行描述性分析。

2 結 果

2.1 納入文獻的一般情況

初步檢索獲得8 409篇文獻,剔除1 665篇重復文獻,閱讀文題及摘要刪除6 707篇文獻(非系統評價及Meta分析1 282篇,主題不符5 422篇,非中文或英文文獻3篇),閱讀全文剔除18篇文獻(人群不符2篇,結局指標不符1篇,重復發表1篇,研究方案2篇,會議摘要1篇,評論報道1篇,研究方法存在嚴重不足10篇),最終共納入19篇文獻[6,11-28],其中中文文獻10篇,英文文獻9篇,涉及灸法、芳香療法、音樂療法等多種非藥物干預措施。納入文獻的基本特征見表1。

2.2 納入文獻的方法學質量評價結果

納入的19篇文獻中,4篇[12,16,23,26]方法學質量等級為中等,8篇[11,18,20-22,25,27-28]方法學質量等級為低等,7篇[6,13-15,17,19,24]方法學質量等級為極低等。質量等級低的主要原因包括缺乏前期的研究計劃及方案、未充分檢索文獻、未評估發表偏倚等,見表2。

2.3 證據的質量評價結果

2.3.1 穴位刺激：穴位刺激的中醫治療措施主要包括針灸、耳穴埋籽、穴位按壓、中藥穴位貼敷、艾灸。針灸：3篇文獻[11,14,27]評價針灸對CINV的影響。張韻等[11]納入15篇RCT共1 494例患者,Meta分析結果顯示,與對照組相比,電針輔助治療能有效控制延遲性嘔吐(RR=1.40,95%CI：1.28～1.52,P<0.001)(證據質量低),但對急性嘔吐的治療效果不佳(RR=1.03,95%CI：0.92～1.16,P=0.60)(證據質量極低)。EZZO J等[27]Meta分析結果發現,電針能有效降低急性嘔吐的發生率(RR=0.77,95%CI：0.61～0.97,P<0.05)(證據質量低)。鄒吉軒等[14]分析發現,針刺可顯著降低化療后72 h內的嘔吐發生率及減輕嚴重程度(證據質量低至中)。耳穴埋籽：3篇文獻[13,18,26]報告耳穴埋籽對CINV的影響。CHEN L等[13]認為,耳穴埋籽可緩解延遲性CINV(證據質量低至極低),對急性CINV的緩解效果不明顯(證據質量極低)。王旭梅等[18]研究顯示,耳穴埋籽治療CINV的整體有效率差異無統計學意義(RR=1.27,95%CI：0.93～1.75,P=0.14)(質量等級極低)。TAN J Y等[26]觀察耳穴埋籽對CINV的干預效果,共納入21項研究、1 713例患者,分析發現耳穴埋籽對CINV有積極影響,且安全性較好(未進行Meta分析)。穴位按壓：6篇系統評價[17,21,23-24,27-28]分析穴位按壓對CINV的影響,其中穴位選擇以內關穴為主。陳鳳等[21]和馮吉煥等[28]評估穴位按壓對CINV的整體效益,發現穴位按壓對CINV具有良好的防治效果(證據質量低至極低),陳鳳等[21]研究還表明,穴位按壓對改善化療后干嘔嚴重程度和縮短嘔吐時間的效果不顯著(證據質量極低)。另外4篇文獻從急性惡心、急性嘔吐、延遲性惡心、延遲性嘔吐按照嚴重程度、發生率、頻率等不同結局指標進行分析,共24個Meta分析結果,其中17個結果差異具有統計學意義(證據質量極低至中),7個結果包括急性惡心嚴重程度[23]、急性惡心頻率[17]、急性嘔吐頻率[24]、延遲性嘔吐發生率[17,24]、延遲性嘔吐頻率[24]、延遲性惡心嚴重程度[27]顯示差異無統計學意義(證據質量極低至低)。中藥穴位貼敷：3篇文獻[18,20,22]報告中藥穴位貼敷對CINV的影響。王旭梅等[18]對中藥穴位貼敷的治療效果進行評價。結果顯示,與對照組相比,中藥穴位貼敷有利于提高CINV緩解率(RR=1.12,95%CI：1.03～1.23,P<0.05)(證據質量中)。李小東等[20]將患者分為內關+足三里組、足三里+中脘組、足三里+中脘+內關組,結果顯示,中藥穴位貼敷對化療后嘔吐具有緩解作用(證據質量低至中)。楊思源等[22]評價中藥穴位貼敷結合穴位按壓對化療后嘔吐的治療效果,認為該干預方法可有效治療化療后嘔吐(OR=4.44,95%CI：2.72～7.23,P<0.001)(證據質量中)。艾灸：HUANG Z等[25]納入13項研究、1 123例患者,分析艾灸、艾灸+止吐藥2種干預措施的效果,認為2種干預均能有效緩解CINV的嚴重程度和減少發作頻率,改善患者生活質量(證據質量中),但納入研究存在局限性,不能排除安慰劑艾灸的影響。

2.3.2 音樂療法：1篇納入10項研究、632例患者的系統評價[15]顯示,音樂療法可有效降低化療患者CINV的發生率,減輕化療患者延遲性嘔吐的嚴重程度(證據質量低),但對急性惡心、急性嘔吐及延遲性惡心嚴重程度的緩解效果不顯著(證據質量極低)。

2.3.3 芳香療法：2篇文獻[12,19]評估芳香療法對CINV的影響。王鵬程等[19]研究未對芳香療法的使用途徑做限制,根據測量工具的種類進行Meta分析,結果顯示,芳香療法對化療后急性惡心、急性干嘔及延遲性干嘔的緩解效果顯著,但對其他時期的CINV效果不顯著(證據質量極低至低)。TONIOLO J等[12]僅評估了吸入性芳香療法對CINV的影響,結果未能證明吸入性芳香療法治療CINV的有效性,但納入研究中鮮有報道不良反應,這為開展后續研究提供了良好條件(未進行Meta分析)。

2.3.4 心理干預：2篇文獻[6,16]評價心理干預對CINV的影響。SAMAMI E等[6]的研究評價心理干預(認知行為療法、放松訓練、瑜伽、意象導引)對乳腺癌患者CINV的影響,認為心理干預有利于緩解乳腺癌患者的CINV,改善生活質量(未進行Meta分析)。TIAN X等[16]納入6項研究、358例患者,評估漸進式肌肉放松訓練對CINV的效果,提出漸進式肌肉放松訓練是減少CINV的有效方法(未進行Meta分析)。

3 討 論

穴位刺激緩解CINV的效果優于其他措施。本研究共納入19篇系統評價,其中14篇分析穴位刺激的干預效果,結果表明,穴位刺激對CINV的作用優于其他干預措施,但納入文獻的證據質量偏低,且干預人群、干預頻次等內容存在差異,一定程度上降低了結果的可靠性。穴位刺激包括針灸、艾灸、穴位貼敷、穴位按壓及耳穴埋籽等,可通過促進釋放內源性β-內啡肽、改變5-HT3傳遞、調節迷走神經和激素分泌功能,達到緩解惡心、嘔吐的目的,已經被中國中西醫結合學會麻醉專業委員會推薦用于防治術后惡心、嘔吐[29]。但對于腫瘤患者而言,CINV分為急性和延遲性,而穴位刺激并非對每個階段的CINV都具備良好的效果。本研究發現,針灸[11]、耳穴埋籽[13]、穴位按壓[17,23-24]對CINV的緩解效果均可能不足。雖然艾灸[25]、中藥穴位貼敷[18,20,22]對CINV的整體效益良好,但各項研究未對不同時期CINV的嚴重程度、發生率等結局指標進行亞組分析,無法評估其具體作用。實踐發現,聯合使用穴位刺激控制CINV的效果明顯優于單獨使用一種方法[30-31]。因此,臨床工作者可在使用止吐藥的基礎上,根據患者需求選擇綜合干預方案,從而增強臨床療效。

音樂療法、芳香療法、心理干預對CINV的效果仍需進一步探討。音樂療法的干預內容不固定,納入研究的受試者來自不同國家,接受的音樂療法基于不同文化背景,導致音樂療法的效果可能存在差異[32]。WEI T T等[15]研究顯示,音樂療法在減輕化療患者延遲性嘔吐嚴重程度方面效果顯著,但納入分析的原始研究據來自國內,且證據質量低,推廣性較差。TUINMANN G等[33]在對化療患者實施的音樂療法中,使用音樂制作、聽音樂、唱歌等方式,發現對CINV并無顯著影響。因此,在實際應用中,建議結合文化背景及偏好,對音樂療法進行個性化設計。芳香療法給藥方式包括局部皮膚涂抹、口服、吸入,其中局部皮膚涂抹及口服更易出現接觸性皮炎、腹瀉、過敏等不良反應[34]。相比之下,吸入給藥的安全性及療效更好,這與王鵬程等[19]研究結果一致。TONIOLO J等[12]同樣也提出使用以用姜和薄荷精油為基礎的吸入性芳香療法有望治療成人CINV。但2篇系統評價納入的原始文獻較少,在分配隱藏、盲法上存在方法學缺陷,仍然需要更多高級別的證據支持。SAMAMI E等[6]和TIAN X等[16]針對心理干預進行系統評價,干預方式主要涉及瑜伽、認知行為療法、漸進式肌肉放松訓練及意象導引,認為心理干預可作為緩解CINV的有效干預措施,但證據質量等級低,且納入的原始研究異質性大,未進行Meta分析。此外,ANESTIN A S等[35]和SONG Q H等[36]分別采用瑜伽和放松訓練對乳腺癌化療患者進行干預,結果顯示2種干預方式對CINV的緩解效果不顯著。因此,驗證心理干預對CINV的效果仍需更多大樣本的高質量研究。

非藥物控制CINV相關研究的質量有待提高。本研究采用AMSTAR 2評價納入的19篇系統評價結果顯示,4篇文獻的質量等級為中,8篇文獻的質量等級為低,7篇文獻的質量等級為極低。其中13篇[6,11,13-15,17-22,24,28]未提供研究開展前的研究方案;15篇[6,11,13-15,17-24,26,28]未解釋說明納入研究類型的選擇;6篇[11,14,15,17,21-22]未進行全面的檢索;5篇[14-15,17,22,28]未充分提供排除文獻的清單及原因;19篇[6,11-28]未報告納入研究的資助來源;7篇[13,15,17,19,24-25,27]在解釋研究結果時,未考慮可能存在的發表偏倚;10篇[11,14-15,17,19-23,28]未報告研究的利益沖突及資助來源。這些原因是降低納入文獻方法學質量的主要因素,影響研究結果的嚴謹性及客觀性,因此本研究的結論仍需謹慎對待。

非藥物干預可嘗試作為居家及臨床管理CINV的輔助手段,其中穴位刺激法可作為首選,但整體效果仍需進一步驗證。本研究納入的系統評價雖然存在方法學質量不高、證據等級偏低等問題,但是鮮有報道出現不良反應、癥狀加重等安全問題,這為后續的臨床應用、居家管理及推廣奠定了基礎。未來仍需要更加嚴謹、更高標準的臨床試驗作為支撐,形成規范的高質量系統評價,為促進CINV的管理提供可靠依據。