G1-熵權法優化欣胃顆粒劑成型工藝的研究

喬雪梅，王瑩，劉朝霞，謝晶日，陳大忠

數學模型能夠容納多元化信息，擁有大數據處理的優勢，促使其在中藥領域中獲得了創新性的運用，例如層次分析法、熵權法、誤差逆傳播算法（BP）和灰色關聯度法等數學模型，均在中藥評價體系的多個領域中發揮了重要的作用［1］。而層次分析法（analytic hierarchy process，AHP）和熵權法在中藥領域是比較常用的兩種權重賦值方法［2-3］，但是單純的AHP賦權法，其隨意性較大，不過解釋性較強；而單純的熵權法［4］，是通過將原始數據歸一化，繼而計算出熵值與權重，計算結果較為理性，但有時結果與實際情況相違背。而G1-組合權重法［5］，則是結合主觀法與客觀法兩者的優點，即依據現有經驗和文獻相關報道的基礎上予以主觀權重（wk）賦值；同時，又要根據實驗數據計算結果從客觀上予以權重賦值，綜合計算出權重因子，避免因主觀判斷錯誤造成的賦值偏差，也避免了因實驗數據結果出現偏差而造成與實際情況不相匹配。G1法是由AHP法改進而來的一種新的主觀賦權法，其不僅便于計算，而且不需要進行一致性檢驗，近年來常與熵權法組合使用，目前逐步應用在中藥領域的各項研究中［6］。

欣胃顆粒劑出自黑龍江中醫藥大學名老中醫謝晶日的臨床經驗方［7］，處方由黃芪、白術、石斛、沙參、三棱、莪術、半枝蓮等中藥組成，具有益氣養陰，化瘀解毒的功效，主要用于胃部隱痛或脹痛，胃部脹滿，胃中嘈雜，食少納呆，噯氣等證［8］。2020年9月至2022年2月，本實驗首次將信息熵-G1組合賦權法運用到優化中藥顆粒劑制備成型工藝中來，以客觀實驗數據為基礎，統籌兼顧實際生產經驗，對二者進行客觀的賦權，最終實現篩選出欣胃顆粒劑成型最佳工藝的目的［9］，采用三因素三水平正交試驗設計，選提取浸膏的相對密度、輔料用量和輔料種類3個影響中藥復方顆粒劑制劑成型工藝的關鍵技術因素作為正交實驗考察因素，以休止角、顆粒溶化濁度、顆粒吸濕率和顆粒成型收率為考察綜合指標對三因素三水平實驗結果進行統計學分析，以G1-熵權法計算綜合考察指標的權重系數，經過統計學處理獲得欣胃顆粒劑成型最佳工藝［10］。

1 材料與方法

1.1 儀器與試藥

1.1.1 儀器 真空干燥箱（876-Ⅰ，南通科學儀器廠），WGZ-200散射式濁度計（上海精密科學儀器有限公司，測量范圍0～200 NTU），80目、60目、24目和10目標準檢驗篩（浙江上虞市肖金標準篩具廠），電子分析天平（德國賽多利斯有限公司，BS224型），電熱恒溫水浴鍋（上海貝倫儀器設備有限公司，HHZK6型）。

1.1.2 試藥 可溶性糊精（連云港萬泰醫藥輔料有限公司，批號100232），乳糖粉（陜西圣瑞醫藥科技有限公司，批號090162），欣胃顆粒中間體浸膏（黑龍江中醫藥大學附屬第一醫院制劑室提供，批號20190101）。

1.2 方法

1.2.1 欣胃顆粒劑成型工藝研究 欣胃顆粒劑由黃芪、白術、石斛、沙參、三棱、莪術、蛇莓、半枝蓮8味中藥組成。按照處方比例稱取各藥材飲片，加水8倍量，煎煮2次，每次1.5 h，濾過，濾液合并，將其減壓濃縮至相對密度為1.20～1.30（80 ℃）的浸膏，加入適量的糊精和乳糖，充分攪拌，混合均勻，濕法制成顆粒，烘干（70 ℃），整粒，即得。本實驗采用三因素三水平正交實驗L9（34）優化欣胃顆粒成型工藝，因素水平見表1。

表1 欣胃顆粒劑成型工藝因素水平表

1.2.2 考察指標的測定

1.2.2.1 休止角的測定 休止角是評判顆粒劑流動性好壞的指標，一般當α＜30時，可認為流動性符合要求。本中采用固定高度法測定休止角［11］，將3個漏斗串聯并垂直固定，最下端的漏斗口下緣與水平板相距高度（H）為3 cm，漏斗中心應與水平板中心保持一致。將欣胃顆粒沿漏斗壁倒入最上方的漏斗中，應少量緩慢且連續地加入顆粒，直至欣胃顆粒在平行板上形成圓錐體，且其尖端接觸到漏斗口。此時，測量顆粒劑在平行板上的直徑（2R），代入公式arctgα=H/R，即可得到休止角α。

1.2.2.2 顆粒溶化濁度的測定 取正交試驗中1～9號實驗下的顆粒劑各10 g，置于燒杯中，加入（80±5）℃的200 mL熱水中，攪拌5 min，觀察欣胃顆粒的溶解性，并利用濁度計記錄其溶化濁度值［12］，對于超出濁度計量程的則稀釋為相應的倍數進行測定并計算（待測顆粒溶化濁度=儀器讀數×稀釋倍數）。濁度與溶散性對比情況如下：濁度值≤30 NTU，溶散度（外觀）為全部溶散、澄明；濁度值＞30～38 NTU，溶散度（外觀）為全部溶散，微渾濁；濁度值＞38～45 NTU，溶散度（外觀）為大部分溶散，渾濁；濁度值＞45 NTU，溶散度（外觀）為部分溶散，渾濁。

1.2.2.3 顆粒吸濕率的測定 將玻璃干燥器底部放有氯化鈉過飽和溶液，置25 ℃恒溫培養箱中24 h，保持干燥器內相對濕度為75%，取已恒重的稱量瓶，在其底部放入厚約2 mm（約1.5 g）顆粒供試品，準確稱重后置氯化鈉過飽和溶液的玻璃干燥器內（打開稱量瓶蓋），于25 ℃恒溫培養箱中放置保存48 h，定時稱重，計算吸濕度百分比率。W0和W1分別代表顆粒劑的初始重量和吸濕后的重量，吸濕率計算公式為：

吸濕率=（W1-W0）/W0×100%

1.2.2.4 顆粒成型收率的測定 本按照《中國藥典》（2020年版）四部規定計算合格顆粒成型收率。取適量供試品顆粒，稱定重量，計為總顆粒重，分別依次過1、5號篩，通過1號篩且不通過5號篩的顆粒重為合格顆粒重，并計算顆粒的成型率［13］，成型收率的計算公式為：

顆粒成型收率=合格顆粒重量/總顆粒重量×100%

1.3 統計學方法

1.3.1 G1法主觀賦權 步驟1：設各指標為y1，y2，…ym，根據已知的客觀賦權法的計算結果，結合相關的文獻［14］，進行指標的有序排列，得到關系式y1＞y2，…＞ym。步驟2：依據相鄰準則層yk-1與yk的重要程度之比對各指標評價標度rk進行賦值，其中rk=yk-1/yk，k=m，m-1，…3，2；rk的賦值見表2。步驟3：依據公式求出第k個指標的wk，其他考察指標的權重由相鄰準則層重要程度之比rk依次求得［15］。

表2 rk賦值參考表

1.3.2 熵權法客觀賦權 通過熵值來判斷某個指標的離散程度，指標的離散程度越大，該指標對綜合評價的影響越大［16］，具體步驟如下。

步驟1：設評價指標m個，評價對象n個，則形成原始數據矩陣P=（pij）m×n。

將該矩陣數據依據歸一化公式標準化可得［17］，R=（ri）jm×n。公式其中xij代表第i個評價對象的第j項指標數據；i=1，2，…，n；j=1，2，…，m；xjmax，xjmin分別為xij的最大值和最小值。

步驟2：計算指標的熵值。

得sj=（0.862 3 0.889 1 0.887 7 0.879 2）。

步驟3：計算指標權重。

得wj=（0.285 9 0.230 3 0.233 1 0.250 8）。

1.3.3 組合權重（w）的確定 由上述計算得到wk與客觀權重（wj），再根據公式計算得w［18］。

2 結果

2.1 欣胃顆粒劑正交實驗優化 結合本研究上述計算的wj與以往的經驗和相關文獻［19］，根據生產過程中對中藥顆粒劑成型工藝影響程度大小的排序，確定休止角、顆粒溶化濁度（溶散度）、顆粒吸濕率和顆粒成型收率4個評價指標的序關系為：顆粒成型收率＞休止角＞顆粒溶化濁度（溶散度）＞顆粒吸濕率，并設定各指標的權重評價標度分別為r2=1.4，r3=1.3，r4=1.1，求得各指標的wk值。采用熵權法計算各指標的wj值，最后按公式計算，求得各指標的w值，從而得到各試驗條件下各指標的綜合評分Pj，再進行直觀分析和方差分析。綜合評分Pj計算公式：

正交實驗結果見表3，w見表4，方差分析見表5。由表3正交實驗數據分析可得，影響欣胃顆粒劑成型的因素大小順序為：A（浸膏相對密度）＞C（輔料種類）＞B（輔料用量），且A2＞A3＞A1，C3＞C2＞C1，B2＞B1＞B3；由方差分析可得，浸膏相對密度、輔料用量和輔料種類對欣胃顆粒劑成型工藝均差異有統計學意義。綜合正交試驗評分的方差結果分析，最佳成型工藝條件確定為A2B2C3，即使用相對密度（80 ℃測）為1.20～1.30的浸膏，以糊精與乳糖混合作為制粒用輔料，浸膏與輔料比為1∶3，可制得流動性好、溶化性好、收率高的欣胃顆粒劑。在獲得最佳成型工藝基礎上，對混合用輔料糊精和乳糖的配比關系進行了單因素實驗研究，對不同比例關系輔料所制得欣胃顆粒，從顆粒的休止角、顆粒溶化性和顆粒成型收率作為綜合評價指標，結果顯示，糊精與乳糖的配比關系為1.25∶1時，所獲得的顆粒休止角大于20°且小于30°，顆粒溶化性小于5 min，顆粒成型收率大于90%，該比例關系下的顆粒成型良好。故欣胃顆粒劑成型工藝確定為：浸膏相對密度為1.20～1.30（80 ℃測），以糊精與乳糖混合作為制粒用輔料（糊精∶乳糖=1.25∶1），浸膏與輔料比為1∶3。

表3 欣胃顆粒劑成型工藝L9（34）正交試驗設計及結果

表4 欣胃顆粒劑成型工藝評價指標的組合權重（w）值

表5 欣胃顆粒劑成型工藝方差分析結果

2.2 欣胃顆粒劑成型工藝驗證 根據中試驗證與實際生產的設備最低產能相匹配的原則，對欣胃顆粒的最佳成型工藝進行中試驗證，以處方原料量的20倍投料，制備3批欣胃顆粒制劑，該3批顆粒劑的平均成型收率為95.48%，平均休止角為20.24°，平均溶化濁度值為28.35 NTU，平均吸濕率為6.04%，符合生產中的物料平衡區間，且3批顆粒劑在5 min內全部溶化，驗證該工藝穩定、可行，能夠滿足欣胃顆粒制劑生產制備，結果見表6。

表6 欣胃顆粒劑成型工藝驗證結果

3 討論

影響中藥復方顆粒劑成型工藝的因素很多，其中影響顆粒劑流動性、溶化性及顆粒收率的因素是顆粒劑制備工藝中常規的關鍵技術因素［20］。另外，根據不同中藥處方組成中藥味的性質和特點，中藥顆粒劑制粒方法也有不同的選擇，目前常采用的中藥顆粒劑制粒的方法主要為干法制粒和濕法制粒［21］。本實驗欣胃顆粒劑來源于國家中醫藥管理局全國名老中醫藥專家的臨床經驗方，擬在該院制劑室申請省內醫療機構中藥制劑，因此結合該院制劑室的實際生產設備條件和臨床應用特點，欣胃顆粒劑采用濕法制粒制備。

針對顆粒劑溶化性測定，該項檢查在實際的檢驗工作中，主要憑借檢驗者的視覺來判斷，雖操作簡單，但存在分辨率差和較大的人為誤差。尤其對輕微渾濁的判斷標準上，個體間存在很大差異，甚至導致截然相反的檢驗結論，給實際工作帶來很多困難。顆粒溶化性合格與否，不僅直接影響該藥品的臨床有效性，更反映出該藥品醫院制劑制藥工藝技術水平的優劣，因此有必要建立一種簡便客觀的評價方法。本研究分別采用濁度計法和法定方法（目視法）綜合測定欣胃顆粒的溶化性，驗證兩種方法的一致性評價。

本實驗所采用的散射式濁度計是利用透明液體中不溶性顆粒物所產生的光的散射程度，定量表征顆粒物含量的測定儀器。其原理是利用一束紅光激光穿過含有待測樣品的樣品池，其中一個檢測器接收散射光光亮，另一個散射器接收透射光光亮，二者同時經過比較光路，經過電信號轉化處理，將散射光值與投射光值比值轉換為NTU值來客觀評價懸浮顆粒的含量。結果顯示，NTU值與目測所獲得顆粒溶解性的物理狀態具有良好的一致性。

本實驗以欣胃顆粒劑成型工藝為研究對象，首次將G1-熵權法，即主客觀賦權法應用于中藥復方顆粒劑成型工藝的考察。采用正交實驗，建立浸膏相對密度、輔料用量和輔料種類三因素三水平正交實驗，以休止角、顆粒溶化濁度、顆粒吸濕率和顆粒成型收率作為綜合權重指標，優選出欣胃顆粒劑最佳成型工藝。以中藥顆粒劑實際生產影響因素為經驗基礎，并結合文獻研究中藥顆粒劑的報道，主觀賦權序關系中相鄰指標重要程度r值進行設定，使主觀賦權更兼具客觀性，避免人為主觀賦權的隨意性和過多的可解釋性，多指標決策信息權重直接影響多屬性排序的準確性，權重問題占多屬性決策研究的主導地位。本實驗利用主、客觀組合賦權法優化欣胃顆粒劑制備工藝，方差分析結果表明，浸膏相對密度、輔料用量和輔料種類對欣胃顆粒劑成型工藝均差異有統計學意義，最終以G1-信息熵主、客觀賦權法優化欣胃顆粒劑的最佳工藝為浸膏相對密度為1.20～1.30（80 ℃測），將糊精與乳糖為混合輔料，浸膏與輔料比為1∶3用量，優化的最佳工藝經3批中試驗證，結果表明該制劑工藝條件穩定可控，為欣胃顆粒劑的工業化生產提供了實驗數據。