機體血壓晝夜節律的影響因素研究進展

王建國，任潔

山西醫科大學第三醫院（山西白求恩醫院 山西醫學科學院 同濟山西醫院）心內科，太原 030032

眾所周知，大多數人體機能在一天24 h內呈現出晝夜節律變化，如體溫、睡眠—覺醒周期、新陳代謝和血壓（BP）等。在正常生理情況下，夜間睡眠時血壓隨之降低，表現為兩峰一谷、夜間低、白天高的杓型變化。根據白天血壓與夜間血壓的變化情況，血壓晝夜節律可分為非杓型（夜間血壓下降不足10%）、超杓型（夜間血壓降低超過20%）、杓型（夜間血壓均值較日間均值降低10%～20%）和反杓型（夜間血壓＞日間血壓）。高血壓的晝夜節律變化受多種因素調節，包括時鐘基因、睡眠—覺醒周期、自主神經系統、腎素—血管緊張素—醛固酮系統（RAAS）、下丘腦—垂體—腎上腺（HAP）軸、內皮功能、腎功能晝夜節律、激素及血管活性物質、年齡、體質量等。本研究對上述影響血壓晝夜節律的相關因素進行總結，為高血壓的治療提供新思路。

1 時鐘基因對血壓晝夜節律的影響

研究表明，晝夜節律由位于下丘腦視交叉上核中的時間中樞和位于身體不同組織、器官的外周時鐘驅動，其核心分子是調節時鐘基因表達的轉錄因子（Clock、Bmal1、Per和Cry）［1］。Clock和Bmal1形成的異二聚體結合E-box反應元件，包括Period（編碼Per1、Per2、Per3）和Cryptochrome（編碼Cry1、Cry2），可激活Per和Cry相關基因的轉錄，Per/Cry復合物也可抑制Bmal1/Clock相關基因表達。Bmal1/Clock的轉錄由正調節因子（RORα、RORβ、RORγ）和負調節因子（REV-ERBα、REV-ERBβ）控制。反之，Bmal1和Clock也可調節ROR和REV-ERB表達，通過上述環路可完成時鐘基因對晝夜節律的調節［2］。研究表明，Clock基因突變小鼠的平均動脈壓和心率晝夜節律發生改變［3］。有關平滑肌Bmal1的相關研究表明，平滑肌Bmal1參與了血壓晝夜節律的調節［4］；在血管周圍脂肪組織（PVAT）與血壓調節相關研究中發現，PVAT中Bmal1表達缺失會導致小鼠血壓晝夜節律表現為超杓型，這與PVAT中的局部Bmal1調節血管緊張素原表達有關［5］。以上研究均證明，時鐘基因在血壓晝夜節律調節中發揮重要作用。在對時鐘基因的不斷研究中發現，時鐘基因介導的晝夜節律可影響免疫細胞增殖、運輸和衰竭，并在腫瘤的發生發展中發揮作用［6］；同時，時鐘基因還能影響氧化應激、營養代謝調節和遺傳毒性應激反應，在細胞衰老中發揮重要作用［2］。

2 睡眠—覺醒周期對血壓晝夜節律的影響

睡眠—覺醒周期是人體生命中最主要的生理活動，睡眠—覺醒周期通過穩態過程和晝夜節律過程之間的相互作用而得到鞏固。穩態過程是指對睡眠的需求，這種需求在整個清醒過程中積累，并在睡眠期間消散。晝夜節律過程由內部生物鐘（位于視交叉上核）調節，該生物鐘被夾帶到明暗周期中，在周期的活躍階段促進覺醒，并在周期的休息階段允許睡眠［7］。MAKAREM等［8］有關睡眠時間和血壓的研究中指出，短睡眠（每晚＜7 h）、長睡眠（每晚≥9 h）與高血壓風險、夜間血壓下降減少和早晨血壓升高有關，短睡眠可能會導致交感神經失衡，并且會顯著抑制副交感神經系統激活。一項有關抑郁癥對原發性高血壓患者睡眠質量和動態血壓晝夜節律影響的研究顯示，老年高血壓患者的睡眠質量與抑郁癥之間存在顯著相關性，抑郁癥會升高老年高血壓患者非杓型血壓表型的發生風險［9］。

3 自主神經系統對血壓晝夜節律的影響

自主神經系統包括副交感神經系統和交感神經系統。在日常生理活動時，交感神經系統和副交感神經系統互相拮抗，共同參與血壓晝夜節律調節。白天主要為交感神經系統興奮，血壓隨之升高，而夜間主要為副交感神經系統興奮，血壓隨之降低。HOU等［10］研究表明，不穩定的飲食節律會增加代謝綜合征、糖尿病以及非杓型或反杓型血壓表型的發生風險，這可能與自主神經系統自動調節相關。MULLINS等［11］研究顯示，高血壓大鼠副交感神經系統功能障礙和非杓型血壓表型具有顯著相關性。自主神經系統不僅在血壓晝夜節律調節中扮演重要角色，慢性交感神經系統過度活躍也是衰老和肥胖的標志，并參與了心血管疾病的進展［12］。

4 RAAS對血壓晝夜節律的影響

在人體生命活動中，RAAS是調節血壓晝夜節律的重要因素。腎小球細胞活化后產生腎素，腎素隨后到達肝臟，激活血管緊張素原分解形成AngⅠ。AngⅠ可被血管緊張素轉化酶（ACE）水解，形成AngⅡ。AngⅡ可以作用于平滑肌細胞，引起血管收縮，還可刺激腎上腺皮質的腎小球帶分泌醛固酮，從而增加腎單位遠端小管和集合管中的水鈉重吸收以及鉀排泄，這些過程均有助于血壓升高［13］。RAAS不僅可以通過直接作用于外周血管來調節血壓，同時也可通過調節自主神經系統來影響心血管穩態。SHANKS等［14］研究顯示，AngⅡ受體存在于整個副交感神經系統中，可通過神經末梢、腦室周圍器官以及作為神經調節劑來調節迷走神經活動，而內源性AngⅡ對心臟迷走神經張力有抑制作用。研究表明，總腎素、活性腎素、醛固酮水平在日常生理活動中遵循晝夜節律變化。YANG等［15］在纈沙坦時間療法治療非杓型血壓模式的自發性高血壓大鼠（SHR）的實驗中發現，與纈沙坦清醒給藥（VWA）相比，纈沙坦睡眠給藥（VSA）全天和夜間平均血壓降低更明顯，并有助于糾正異常的晝夜節律，從而減輕了除腎臟以外的大多數靶器官損傷。此外，VSA在光循環期間激活RAAS，在黑暗周期中抑制RAAS，而VWA可使RAAS全天失活，這可能與晝夜節律有關［16-17］。

5 HPA軸對血壓晝夜節律的影響

腎上腺皮質激素通過影響上皮細胞、平滑肌細胞和心肌細胞來調節電解質、細胞外液和血漿體積的穩態。HPA軸激活時，下丘腦釋放促腎上腺皮質激素釋放激素，然后作用于垂體前葉，使其分泌促腎上腺皮質激素（ACTH），隨后誘導腎上腺合成和釋放皮質醇激素［18］。在人體生理活動中，血清皮質醇分泌高峰出現在早晨（7：00 AM～8：00 AM），正常血清皮質醇水平在上午（8：00 AM～10：00 AM）為 250～850 nmol/L，夜間皮質醇濃度約為白天的一半，為110～390 nmol/L，而其最低分泌量是在夜間（2：00 PM～4：00 PM）［19］。ERNST等［20］一項關于晝夜皮質醇斜率和夜間血壓的研究顯示，皮質醇水平的平緩上升與夜間血壓升高有關。因此，HPA軸周期性生理活動在血壓晝夜變化中發揮重要作用。

6 內皮功能對血壓晝夜節律的影響

血管內皮由單層內皮細胞形成，主要分泌血管收縮因子內皮素1（ET-1）和血管擴張因子一氧化氮（NO）、前列腺素（PG），從而調節血管張力、血管平滑肌細胞功能、炎癥和免疫反應，在血壓晝夜調節中發揮重要作用［13］。血管內皮功能在生理情況下表現出明顯的晝夜節律變化。NAKASHIMA等［21］研究顯示，睡眠—覺醒節律紊亂、睡眠質量不佳、交感神經失衡以及長期炎癥反應產生的過量活性氧均可能導致內皮功能障礙。一項有關血管內皮功能晝夜節律的研究顯示，ET-1的分泌具有晝夜節律，在早晨分泌增加，并在中午達到高峰［22］。在一項有關內皮依賴性血管舒張（FMD）晝夜節律的研究顯示，肱動脈血流介導的FMD在清晨表現最輕，在下午后期和晚上表現最明顯［23］。上述研究證明，血管內皮參與了血壓晝夜節律的調節。

7 腎功能晝夜節律對血壓晝夜節律的影響

大多數腎功能呈晝夜節律，包括腎小球濾過率、尿滲透壓、尿電解質排泄等，腎功能的晝夜節律調節在電解質穩態和血壓晝夜節律中發揮重要作用。SOLIMAN等［24］在腎鈉晝夜節律調節對血壓影響的研究中表明，鈉排泄的晝夜節律受損，即白天尿鈉排泄減少，與人類夜間血壓升高有關。IBARZBLANCH等［13］研究顯示，高血壓大鼠高鹽（3% Na）攝入與非杓型血壓表型之間有明確聯系。

8 激素及血管活性物質對血壓晝夜節律的影響

8.1 褪黑素 褪黑素是一種神經內分泌激素，由大腦松果體產生。正常生理情況下，松果體可以由視交叉上核內晝夜起搏器激動，在夜間產生的褪黑素增多。褪黑素的分泌不僅隨著年齡的增長而減少，而且在許多與年齡相關的疾病（包括心血管疾病）中其分泌也顯著降低。褪黑素的節律性在維持多種心血管功能中發揮重要作用，如抗炎、抗氧化、抗高血壓和可能的抗高血脂等。研究顯示，松果體切除后的大鼠血壓升高，而對高血壓大鼠給予褪黑素治療可降低動脈壓、壓力反射反應和心率，這可能與褪黑素可以激活內皮細胞，導致NO合成增多，從而引起血管舒張有關［25］。BAKER等［26］研究顯示，褪黑素可以作為一種輔助抗高血壓藥用于調節血壓。

8.2 兒茶酚胺 兒茶酚胺是一種主要由嗜鉻細胞、腎上腺髓質及交感神經細胞分泌的激素，在正常體質量的健康成年人中，血壓和血漿兒茶酚胺的分泌均存在晝夜節律，即睡眠期間血壓和兒茶酚胺水平下降，清晨兒茶酚胺分泌迅速升高［27］。兒茶酚胺可以使血管α受體興奮，收縮血管，同時也可使心肌收縮力加強，心率加快，心搏出量增加，收縮壓升高。因此，兒茶酚胺對血壓晝夜節律的調節具有重要作用。

8.3 心房利鈉肽（ANP） ANP是一種由心肌細胞響應心肌牽拉而合成和分泌的包含28種氨基酸的心肌激素。ANP可以使腎小球濾過率增加，抑制水鈉重吸收。ANP還能抑制腎素和醛固酮分泌，從而拮抗RAAS。ANP還可抑制交感神經系統，同時增加迷走神經活性。研究顯示，ANP表現出明顯的晝夜節律，在生理情況下其峰值濃度出現在11：00 PM～4：00 AM，其24 h濃度變化為0～10 pmol/L。TOKUDOME等［28］研究顯示，靜脈輸注ANP可使小鼠收縮壓降低，其機制可能是ANP具有獨立于NO的血管舒張作用；該研究同時發現，ANP缺陷小鼠會出現血壓升高和心臟質量增加。

8.4 降鈣素基因相關肽（CGRP） CGRP主要從感覺神經末梢釋放，廣泛分布于中樞和周圍神經系統以及包括心血管系統在內的各種器官。CGRP可以獨立于NO發揮心血管保護作用。ARGUNHAN等［29］在內皮功能障礙和NO生成受損相關的心血管疾病小鼠模型中發現，即使NO合成受阻，內源性和外源性CGRP也能夠發揮升高血壓的作用。CGRP不僅在血壓晝夜節律調節中發揮重要作用，同時可通過潛在抵消促高血壓系統（如RAAS和交感神經系統）來防止高血壓的發作和進展。當發生心力衰竭和心肌缺血時，CGRP可以起到心臟保護作用，含有CGRP的神經可支配整個心臟組織和脈管系統，減輕其病理生理學的各個方面，包括心臟肥大、再灌注損傷、心臟炎癥和細胞凋亡等。

8.5 其他 精氨酸加壓素、生長激素、胰島素、類固醇、5-羥色胺、促甲狀腺激素釋放激素、內源性阿片類等均可能對高血壓的晝夜節律調節發揮作用。

9 年齡對血壓晝夜節律的影響

隨著年齡的增加，人體神經體液調節紊亂，各種器官生理功能下降，對血壓的調節能力也隨之下降，從而引起血壓晝夜節律紊亂。研究顯示，血壓晝夜節律紊亂的發生概率與年齡呈顯著正相關關系，老年高血壓患者中非杓型和反杓型比例較高，提示年齡在血壓晝夜節律調節中具有重要的作用［30］。

10 體質量對血壓晝夜節律的影響

肥胖導致血壓晝夜節律紊亂可能與交感神經和副交感神經活性降低、血管壓力反射敏感性降低、血管功能紊亂相關。PADGETT等［31］認為，肥胖小鼠平均動脈壓升高，且具有明顯的非杓型表型，與微血管功能障礙及其晝夜節律平衡紊亂相關。研究顯示，肥胖糖尿病患者的非杓型血壓比例明顯升高［32］。

綜上所述，時鐘基因、睡眠—覺醒周期、自主神經系統、RAAS、HPA軸、內皮功能、腎功能晝夜節律、激素及血管活性物質、年齡、體質量均在血壓晝夜節律調節中發揮重要作用。短期和長期血壓晝夜節律紊亂對心腦腎疾病及糖尿病等的發生發展具有重要影響，因此，我們在降低高血壓患者血壓的同時，也應關注其血壓晝夜節律，尋找合理的用藥時間及用藥種類，倡導患者改變不良生活及飲食習慣，制定個體化治療方案，使其血壓晝夜節律盡可能恢復正常，以減少相關心腦血管事件的發生。