北京兒童醫院張蕊、張晴、尉莉和段彥龍團隊證明蘆可替尼可用于治療兒童HAVCR2突變相關噬血細胞性淋巴組織細胞增多癥

近期，國家兒童醫學中心、首都醫科大學附屬北京兒童醫院張蕊、張晴、尉莉和段彥龍教授團隊在《英國血液學雜志》（BRITISH JOURNAL OF HEMATOLOGY，IF=6.5）上發表了題為“Efficacy of ruxolitinib for HAVCR2mutation-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis and panniculitis manifestations in children”的文章，證明了蘆可替尼在兒童HAVCR2突變相關噬血細胞性淋巴組織細胞增多癥（HLH）和脂膜炎中可獲得良好的療效。

噬血細胞性淋巴組織細胞增多癥（HLH）是一種以嚴重的全身性炎癥為特征的綜合征，臨床上多表現為發熱、肝脾腫大，并伴隨皮疹、淋巴結腫大及神經癥狀的發生，具有死亡率高的特點。基因缺陷或家族遺傳往往是原發性（遺傳性）HLH發生的重要原因。目前原發性HLH的診療仍主要參照國際組織細胞協會制定的HLH-2004方案，其治療仍分為初始（1-8周）治療和造血干細胞移植/后續治療，初始治療時即合并應用環孢素A、依托泊苷和地塞米松。

HAVCR2基因編碼T細胞免疫球蛋白黏蛋白3（TIM-3），該基因突變可以導致持續的免疫激活和炎性細胞因子的產生。該基因的純合突變往往導致皮下脂膜炎樣T細胞淋巴瘤（SPTCL）或皮下脂膜炎樣病變，且多合并HLH，SPTCL的治療目前主要靠高強度的化療，而化療的相關副反應較大。

此研究共納入6例診斷為SPTCL或脂膜炎的病例，中位發病年齡10.5歲（0.8-12.4歲），均攜帶HAVCR2（p.Y82C）純合突變；5例出現皮損（皮下結節/斑塊和/或潰瘍），并發生HLH。患兒常規應用抗生素、皮質類固醇聯合化療和免疫抑制劑，如羥氯喹、環孢素A（CsA）、他克莫司、霉酚酸酯、托珠單抗，但效果不佳且存在較多的不良反應。

蘆可替尼（Ruxolitinib）是一種選擇性激酶抑制劑，其主要靶點是Janus相關激酶（Janus associate kinases，JAKs），它可以通過阻斷JAK-STAT信號通路而發揮作用，從而抑制炎癥反應。蘆可替尼已被FDA批準用于炎癥性疾病的治療，并取得了較好的效果。上述6例患兒由于化療效果不佳，應用蘆可替尼單藥或聯合激素治療后，疾病癥狀得到迅速緩解并長期維持。該結果提示，HAVCR2基因突變有可能作為原發HLH的主要致病原因之一納入遺傳突變篩選，為臨床診斷和治療提供新的證據。更重要的是，對于攜帶HAVCR2基因突變的SPTCL合并HLH患兒，蘆可替尼具有良好的治療效果，可避免大劑量化療帶來的毒副反應。該藥物為這類患者提供了一種新的治療選擇，同時為采用異基因造血干細胞移植根治此類疾病創造了條件。