結合gPROMS模擬和圓錐磨實驗實現連續制藥過程的應用分析

潘元熙,葉勝利,李俊,薄翠梅

(1. 鎮江博慧自動化技術研究院有限公司,江蘇 鎮江 212342;2. 東華工程科技股份有限公司,安徽 合肥 230024;3. 南京工業大學,江蘇 南京 211816)

1 研究背景

制藥行業歷史悠久,與人類健康和現代醫學息息相關,在現代社會中發揮著越來越重要的作用。制藥行業通常具有較高的利潤率,因而能夠保持傳統的間歇生產工藝[1]。但近年來,制藥行業將間歇工藝轉變為連續工藝已成為一種趨勢[2-3],其原因在于連續工藝的運行成本較低,可以提高制藥行業的整體利潤[2]。因此,提高質量、降低風險成為連續制藥工藝最需要關注的問題之一[1,4-5]。連續制藥過程中的干顆粒會被送入錐形研磨室研磨來獲得所需的藥物顆粒粒度分布(PSD)。PSD是藥物顆粒的一個重要參數,它可以顯著影響片劑最終生產的性能,例如,它會顯著影響顆粒流動性和片劑均勻性[6-7]。圓錐磨機結構[8]如圖1所示,圓錐磨機的關鍵部件是葉輪、篩網和研磨室[9-10]。顆粒送入到研磨室后,它們往往會受到旋轉葉輪的沖擊并被迫貼在篩網上[7]。

圖1 圓錐磨機結構示意

圓錐磨機的顆粒破碎機制主要有兩種: 由碰撞破碎產生的沖擊破碎以及由切力破碎產生的剪切破碎。圖1中,干燥的顆粒進入葉輪上方的研磨室,一般來說,進入磨機的顆粒應首先受到沖擊,此時以沖擊破碎為主;然后顆粒在葉輪和篩網之間的空間中由于受剪切作用而破碎。PSD降低后,只有小于篩孔尺寸的顆粒才能離開圓錐磨機[11]。近年來,利用軟件進行模擬的方法在制藥行業的研究、實際生產和過程優化中得到了廣泛的應用[12],例如,使用人口平衡模型來模擬圓錐研磨過程[7,13]及離散元(DEM)模擬分析[14]。

制藥實際生產活動和科研工作中越來越依賴圖形化工業軟件,但結合ConsiGma連續雙螺桿制藥工藝中試實驗數據對圖形化工業軟件和單元操作過程參數的綜合分析依然缺失。在該研究中,利用中試實驗的連續雙螺桿制藥工藝中的圓錐磨機和gPROMS軟件,該軟件是為過程開發和研究提供高級建模的數字設計工具,由Process Systems Enterprise公司開發。在gPROMS模型中,單元與管道串聯連接以執行連續的制藥過程,所有單獨的單元模型從前一個模型獲取結果并將其用作后續模型的輸入來組合[15]分析比較實驗數據、相關研究的實驗數據和gPROMS的模擬數據。該研究的目的是以葉輪轉速和篩網尺寸為切入點嘗試通過軟件模擬和中試實驗結合的方法,研究工藝參數對錐形研磨過程的影響,并討論圖形化工業軟件的實用性,為未來藥物造粒工藝的設計和優化提供參考。

2 材料和設備及研究方法

2.1 材料和設備

模擬過程和中試實驗過程使用的材料一致,研磨單元前的材料見表1所列。其中,D10為149.3 μm,D50為810.4 μm,D90為1 915.3 μm。中試實驗過程的設備包括: 雙螺桿連續制藥生產線Consigma 25,片劑測試儀, gPROMS Formulated Products 1.6.1軟件。

表1 研磨單元前的材料

2.2 測試方法

選用Continuous_milling_flowsheet模型的Dry_milling;最小顆粒分布為10 μm,最大顆粒分布為2 mm;模擬持續時間設置為3 h,以確保系統有足夠的時間達到穩定狀態;固相設置為乳糖,形狀設置為等效于球形,堆積密度設置為600 kg/m3。粒徑測量類型指定為PSD,測定類型選擇篩分分析,溫度設定為25 ℃;破碎機理選定為文獻[16]中相關機理。模型的其他部分沒有改變,采用原模塊的默認值。

3 中試實驗

3.1 抗拉強度

片劑抗拉強度的計算公式如式(1)所示[17]:

(1)

式中:F——片劑的斷裂受力,N;D——片劑的直徑,mm;H——片劑的厚度,mm;HCAP——沖頭深度,取值為1.21 mm。

3.2 實驗結果

中試實驗各項參數見表2所列;實驗計算結果及統計分析結果見表3和表4所列。

表2 中試實驗參數

表3 片劑抗拉強度實驗1各參數結果

表4 片劑抗拉強度實驗2各參數結果

從表3和表4可以發現,隨著葉輪轉速的增加,質量和厚度普遍減小,而斷裂受力和抗拉強度普遍增加。片劑性質的差異應該是由于葉輪轉速的變化引起PSD的變化,它驗證了研磨理論和相關研究: 葉輪轉速的增加被認為有利于藥物顆粒的破碎,導致PSD減小。顆粒大小的變化會影響片劑中顆粒之間的距離,從而影響顆粒之間的作用力,最終影響片劑的性能。為了更好地研究斷裂受力和厚度對抗拉強度的影響,厚度-抗拉強度圖和斷裂受力-抗拉強度圖如圖2～圖5所示。

圖2 實驗1中片劑的厚度和抗拉強度示意

從圖2和圖3中可以看出,厚度的增加會導致抗拉強度的降低;從圖4和圖5中可以看出,斷裂受力的增加會引起抗拉強度的增加。在圖2～圖5中,可以看出斷裂受力與抗拉強度呈線性關系,厚度與抗拉強度也呈線性關系,但是兩種圖形中趨勢線斜率的絕對值相差很大。圖2和圖3的斜率絕對值是圖4和圖5的20倍以上,這證明厚度對抗拉強度的影響遠大于斷裂受力。

圖3 實驗2中片劑的厚度和抗拉強度示意

圖4 實驗1中片劑的斷裂受力和抗拉強度示意

圖5 實驗2中片劑的斷裂受力和抗拉強度示意

4 gPROMS模擬

4.1 顆粒破碎機理

顆粒破碎機理如式(2)～式(4)所示[17]:

(2)

S(x)=Axa

(3)

(4)

式中:M(x,t)——在研磨時間t內尺寸范圍x到x+dx的顆粒的質量分數;S(x)——破損率函數;A——破損率常數,s-1;B(x)——分布函數[16];a——冪律指數,a=1;b——分布函數的冪律指數,b=1;v——板的移速,由葉輪轉速決定。

A由剪切力決定,計算如式(5),式(6)所示:

A=Cγ+C0

(5)

γ=v/h

(6)

v=ndπ/60

(7)

式中:γ——剪切速率;h——板的間距,為葉輪與篩網之間的距離,h=1 mm;C,C0——設備參數,C=10-6,C0=0;n——葉輪轉速;d——磨機直徑,d=5 cm。

4.2 結果和分析

模擬實驗內容見表5所列,各次模擬結果見表6所列,各次模擬的PSD如圖6所示。圖6中,x軸表示顆粒大小,μm;y軸表示顆粒的質量分數。報告中的所有的模擬可簡化為S1～S9,其中,曲線S3在曲線S2之上,而曲線S2在S1之上;同樣的趨勢也可以在曲線S4,S5和S6以及曲線S7,S8和S9中找到。這意味著葉輪速度的增加會導致PSD的降低,即有利于顆粒破碎。相應的,也可得出篩網尺寸的減小會導致PSD的減小,即有利于顆粒破碎的結論。值得注意的是,隨著葉輪速度的增加,曲線之間的差異正在減小。用研磨理論不難解釋這一現象: 當葉輪轉速增加時,輸入磨機的總能量也會增加,加載在顆粒上的力和能量也會增加;雖然最少停留時間(MRT)會因篩網尺寸的變化而變化,但仍有很大一部分顆粒會破碎。因此,當葉輪轉速較高時,篩網尺寸對粒徑的影響相對較弱。當篩網尺寸一致時,實驗獲得的最大顆粒尺寸是相同的,并且無論篩網尺寸如何,較高的葉輪轉速都可以使PSD更小,這意味著篩網尺寸的變化不會影響葉輪轉速對制粉過程的影響且無論葉輪轉速如何,尺寸大于篩網尺寸的顆粒都無法排出,這證實了篩網的作用是限制磨碎顆粒尺寸的理論。

表5 模擬實驗內容

表6 模擬結果 μm

圖6 各次模擬的PSD示意

5 結論和建議

在gPROMS模擬中,葉輪轉速的增加和篩網尺寸的減小可以促進模擬中的顆粒破碎,模擬中葉輪速度對PSD的影響與理論預期和大多數研究結果一致,而模擬中篩網尺寸對PSD的影響也與理論預期和大多數研究結果一致。gPROMS模擬中體現的葉輪轉速的改變對研磨過程的影響也與中試實驗一致。

綜上所述,類似gPROMS的圖形化工業軟件是工藝研究的優良輔助工具,潛力巨大,可以大幅節約時間與成本,但也有必要將gPROMS與實驗相結合,這是因為gPROMS的模型一般是根據經典理論創建的,無法模擬超出理論適用范圍的流程,因而并不普遍適用于當前多樣化的生產過程和研究。圖形化軟件的模型需要依靠實際數據進行修改,以更好地輔助實際的生產與研究工作。測量大量片劑后獲得的數據表明,葉輪的速度和磨機中的篩網尺寸等過程參數會影響片劑的許多性能,尤其是抗拉強度。片劑厚度對片劑抗拉強度的影響也遠大于斷裂受力。藥品的連續工藝相關的生產、研究和工藝優化需要特別關注片劑的厚度。