2型糖尿病患者脂質比值、胰島β細胞功能指數、超敏C反應蛋白與胰島素抵抗的相關性研究*

劉亞琴，連明珠，趙淑杰

（1.吉林大學第二醫院 內分泌科，吉林 長春 130025；2.上海交通大學醫學院附屬同仁醫院哈密路院區 老年醫學科，上海 200050）

糖尿病已經成為最嚴重最常見的慢性代謝性疾病。國際糖尿病聯盟數據顯示，預計到2045年，全球將有7.832億糖尿病患者，其中，中國糖尿病患者數將超過1.76億[1]。2021年絕大多數糖尿病患者為2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus,T2DM），到2045年同樣如此[1]。胰島素抵抗（insulin resistance,IR）不僅是T2DM的發病機制之一[2]，還是疾病進展的主要危險因素[3]。研究表明，運動、肥胖、睡眠、脂代謝紊亂等多種因素與IR有關[4-7]，腹部脂肪能夠增加游離脂肪酸的釋放，增加甘油三酯（Triglyceride,TG）在肌肉和肝臟中的累積，進而抑制胰島素的作用[8]。TANG等[9]研究表明，T2DM患者的高IR與血脂異常風險有相關性。研究表明單純脂質比值對其他代謝性疾病的預測效能有限[10]，因此，探討脂質比值能否作為一種簡單的臨床指標識別脂代謝相關疾病的發病風險有一定臨床價值。脂質比值包括總膽固醇（total cholesterol,TC）與高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol,HDL-C）比值、TG與HDL-C比值、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol,LDL-C）與HDL-C比值。ARTHA等[11]研究表明TC/HDL-C和LDL-C/HDL-C是預測T2DM患者血糖控制情況的潛在指標。XUE等[12]研究表明TG/HDL-C是預測尿白蛋白/肌酐比值（urinary albumin-to-creatinine ratio,UACR）升高較好的指標，而UACR與糖尿病腎病的診斷有關。YU等[13]研究發現，中國高血壓人群高脂質比值與高尿酸血癥存在相關性。LIN等[14]的研究也發現了血清TG/HDL-C與急性A型主動脈夾層患者的住院病死率有相關性，是該類患者死亡風險的獨立預測因子。每個脂質比值與不同疾病有不同程度的相關性，對TG/HDL-C的研究更多，但關于脂質比值和胰島β細胞功能與IR相關性的研究相對較少。本研究擬探討TG/HDL-C、TC/HDL-C、LDL-C/HDL-C及胰島β細胞功能與IR的關系。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2022年1月—2022年8月于吉林大學第二醫院內分泌科住院的134例T2DM患者，年齡18～80歲。納入標準：年齡滿18歲且符合《中國2型糖尿病防治指南（2020年版）》[15]中T2DM診斷標準。排除標準：①1型糖尿病、妊娠糖尿病和其他特殊類型糖尿病；②存在急性代謝紊亂，如高滲高血糖綜合征、糖尿病酮癥酸中毒等；③惡性腫瘤、近期接受過化療或免疫治療；④近期服用過可能影響糖脂代謝的藥物；⑤臨床資料不全或生化指標出現極值。根據穩態模型評估的胰島素抵抗指數（homeostasis model assessment of insulin resistance,HOMA-IR）四分位數間距將患者分為4組：A組（HOMA-IR <3.6889），共34例；B組（3.6889 ≤ HOMA-IR <5.5793），共33例；C組（5.5793 ≤ HOMA-IR <8.6986），共34例；D組（HOMA-IR ≥ 8.6986），共33例。

1.2 研究方法

收集患者的一般臨床資料，包括性別、年齡、身高、體重，計算體質量指數（body mass index,BMI）。各組患者禁食8～12 h以上，于次日清晨空腹抽取肘正中靜脈血3 mL。收集患者糖脂代謝及各生化指標，包括TG、TC、LDL-C、HDL-C、空腹血糖（fasting blood glucose,FBG）、糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin,HbA1c）、空腹胰島激素（fasting insulin,FINS），計算TC/HDL-C、TG/HDL-C、LDL-C/HDL-C、HOMA-IR和胰島β細胞功能指數（homeostasis model assessment-β,HOMA-β），HOMAIR=FINS×FBG/22.5，HOMA-β=20×FINS/（FBG-3.5）；血細胞分析儀檢測血常規，包括淋巴細胞計數、中性粒細胞計數、單核細胞計數、血小板計數、血紅蛋白，并計算中性粒細胞與淋巴細胞比值（neutrophil lymphocyte ratio,NLR）、血小板與淋巴細胞比值（platelet lymphocyte rate,PLR）、血小板與中性粒細胞比值（platelet neutrophil ratio,PNR）、淋巴細胞與單核細胞比值（lymphocyte monocyte ratio,LMR）；丙氨酸氨基轉移酶（alanine aminotransferase,ALT）、天門冬氨酸氨基轉移酶（aspartate aminotransferase,AST）、總膽紅素（total bilirubin,TBIL）、直接膽紅素（direct bilirubin,DBIL）、間接膽紅素（indirect bilirubin,IBIL）、堿性磷酸酶、γ-谷氨酰轉肽酶、膽堿酯酶、總膽汁酸、前白蛋白、纖維結合蛋白、單胺氧化酶、αL巖藻糖苷酶、5'-核糖核苷酸水解酶、肌酸激酶、肌酸激酶同工酶、乳酸脫氫酶、α羥丁酸脫氫酶、超敏C反應蛋白（hypersensitive C-reactive protein,hs-CRP）、高敏促甲狀腺激素（hypersensitive thyroid stimulating hormone,hs-TSH）、25羥維生素D [25-hydroxyvitamin D,25（OH）D]等。

1.3 統計學方法

數據分析采取SPSS 26.0統計軟件。計量資料以均數±標準差（±s）表示或中位數（上四分位數，下四分位數）[M（P25，P75）]表示，比較采用方差分析或秩和檢驗（H檢驗），兩兩比較采用邦弗倫尼分析或克魯斯卡爾-沃利斯單因素分析；計數資料以構成比或率（%）表示，比較采用χ2檢驗，兩兩比較用χ2檢驗的多重分析；相關分析用Spearman法；影響因素的分析用多元線性逐步回歸模型。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 各組一般資料及生化指標比較

4組體重、BMI、TG、TG/HDL-C、FBG、HbA1c、FINS、HOMA-IR、HOMA-β、單核細胞計數、γ-谷氨酰轉肽酶、5'-核糖核苷酸水解酶比較，差異均有統計學意義（P<0.05）。與A組比較，B組FINS和HOMA-IR升高（P<0.05），C組的體重、TG、TG/HDLC、FINS、HOMA-IR、單核細胞計數、ALT升高（P<0.05），D組FBG、FINS、HOMA-IR、HOMA-β、γ-谷氨酰轉肽酶、5'-核糖核苷酸水解酶升高（P<0.05）；與B組比較，C組HOMA-IR升高（P<0.05），D組FBG、HOMA-IR、FINS升高（P<0.05）；與C組比較，D組FINS和HOMA-IR升高（P<0.05）。見表1。

表1 各組一般資料及生化指標比較

2.2 HOMA-IR與一般臨床資料和實驗室指標的相關性分析

HOMA-IR與體重（rs=0.293，P=0.001）、BMI（rs=0.291，P=0.001）、TG（rs=0.234，P=0.007）、TC/HDL-C（rs=0.234，P=0.006）、TG/HDL-C（rs=0.258，P=0.003）、FBG（rs=0.321，P=0.000）、HbA1c（rs=0.236，P=0.006）、FINS（rs=0.844，P=0.000）、HOMA-β（rs=0.265，P=0.002）、單核細胞計數（rs=0.245，P=0.004）、γ-谷氨酰轉肽酶（rs=0.303，P=0.000）、5'-核糖核苷酸水解酶（rs=0.261，P=0.002）、LDL-C/HDLC（rs=0.172，P=0.046）、中性粒細胞計數（rs=0.177，P=0.041）、ALT（rs=0.274，P=0.001）、AST（rs=0.185，P=0.032）、單胺氧化酶（rs=0.189，P=0.029）、肌酸激酶同工酶（rs=0.185，P=0.032）、hs-CRP（rs=0.170，P=0.049）呈正相關，與PNR（rs=-0.196，P=0.023）、DBIL（rs=-0.183，P=0.034）呈負相關。見表2。

表2 HOMA-IR與一般臨床資料和實驗室指標的相關性

2.3 單因素線性回歸分析T2DM患者HOMA-IR的影響因素

以HOMA-IR為因變量（賦值為實測值），以體重、BMI、FBG、HbA1c、FINS、HOMA-β、單核細胞計數、γ-谷氨酰轉肽酶、5'核糖核苷酸水解酶、中性粒細胞計數、ALT、AST、單胺氧化酶、DBIL、TG、TC/HDL-C、TG/HDL-C、LDL-C/HDL-C、肌酸激酶同工酶、hs-CRP、PNR（賦值為實測值）為自變量進行單因素線性回歸分析（檢驗水準α=0.05），結果：體重[b=0.140 （95% CI: 0.013，0.250）]、BMI [b=0.543（95% CI: 0.146，0.940）]、FBG [b=0.428 （95% CI:0.006，0.800）]、HbA1c [b=0.780 （95% CI: 0.074，1.485）]、FINS [b=0.309 （95% CI: 0.287，0.331）]、HOMA-β [b=0.013 （95% CI: 0.008，0.017）]、單核細胞計數[b=9.564 （95% CI: 2.523，16.606）]、γ-谷氨酰轉肽酶[b=0.068 （95% CI: 0.028，0.109）]、5'核糖核苷酸水解酶[b=1.582 （95% CI: 0.206，2.958）]、中性粒細胞計數[b=1.132 （95% CI: 0.181，2.083）]、ALT[b=0.049 （95% CI: 0.010，0.088）]、AST [b=0.105（95% CI: 0.014，0.195）]、單胺氧化酶[b=1.358（95%CI: 0.414，2.301）]、DBIL[b=-0.707（95% CI: -1.376，-0.037）]、TC/HDL-C[b=0.753 （95% CI: 0.069，1.437）]與HOMA-IR有關（P<0.05）。見表3。

表3 T2DM患者HOMA-IR影響因素的單因素線性回歸分析

2.4 多元線性回歸分析T2DM患者HOMA-IR的影響因素

以HOMA-IR為因變量（賦值為實測值），以體重、BMI、FBG、HbA1c、FINS、HOMA-β、單核細胞計數、γ-谷氨酰轉肽酶、5'-核糖核苷酸水解酶、中性粒細胞計數、ALT、AST、單胺氧化酶、DBIL、TC/HDL-C（賦值為實測值）為自變量，進行多元線性回歸分析（檢驗水準α=0.05），結果：FBG [b=0.786 （95% CI:0.628，0.943）]、HbA1c [b=-0.336 （95% CI: -0.580，-0.091）]、FINS [b=0.323 （95% CI: 0.305，0.341）]、單核細胞計數[b=2.043 （95% CI: 0.073，4.013）]是T2DM患者HOMA-IR的危險因素（P<0.05）。見表4。

表4 T2DM患者HOMA-IR影響因素的多元線性回歸分析

3 討論

本研究結果發現HOMA-IR與體重、BMI、TG、TC/HDL-C、TG/HDL-C、FBG、HbA1c、FINS、HOMAβ、單核細胞計數、γ-谷氨酰轉肽酶、5'-核糖核苷酸水解酶、LDL-C/HDL-C、中性粒細胞計數、ALT、AST、單胺氧化酶、肌酸激酶同工酶、超敏C反應蛋白呈正相關，與PNR、DBIL呈負相關，且FBG、HbA1c、FINS、單核細胞計數是HOMA-IR的獨立危險因素。

胰島素能夠抑制激素敏感性脂肪酶的活性，減少脂肪細胞中TG的分解，抑制脂肪酸進入血液，也能夠促進葡萄糖進入脂肪細胞，合成脂肪酸和α磷酸等合成TG的原料，促進TG的合成[16]。IR是指胰島素作用的靶器官，如肝臟、肌肉和脂肪組織對胰島素作用的敏感性降低。脂肪組織對胰島素的敏感性降低時，胰島素正常的生理反應無法進行，會導致脂質代謝紊亂。DU等[17]發現IR的關鍵代謝異常表現為高甘油三酯血癥和低HDL-C，這也代表了糖尿病患者的血脂異常。KARHAP??等[18]研究發現低HDL-C的受試者具有獨立于TG水平的IR，表明低HDL-C者的IR與高TG無關，而且該研究得出低HDL-C患者葡萄糖攝取能力降低，主要原因是高胰島素血癥可以下調骨骼肌脂蛋白脂肪酶和肝臟脂肪酶活性，導致HDL-C降低。IR作為T2DM的特性和始發因素，也導致了T2DM脂質代謝紊亂的發生。

一項針對2015天津市7個區4 356人的橫斷面研究[19]發現TG/HDL-C與IR的關聯性最高，其次是TC/HDL-C，LDL-C/HDL-C與其關聯性最差。PANTOJA-TORRES等[20]對比了甲狀腺功能正常的非糖尿病成年人在進行口服葡萄糖耐量試驗后TG/HDL-C表現為高和低的兩組樣本IR和高胰島素血癥的發生率，結果顯示口服葡萄糖耐量試驗后高TG/HDL-C與IR和高胰島素血癥的發生呈正相關。這說明在糖代謝正常的情況下，TG/HDL-C可以作為IR和高胰島素血癥的標志指標。這些研究結果與本研究部分結果相符。DU等[17]對中國7 629例成年人進行的橫斷面研究發現TG/HDL-C是較好的IR個體早期識別物。表明脂質代謝紊亂可以影響糖代謝，導致IR的發生，糖脂代謝相互影響形成惡性循環，促進IR的發生。但本研究結果沒有發現脂質比值是IR的危險因素，后續可繪制受試者工作特征曲線，探討TG/HDL-C對IR的預測價值，其可能成為臨床上評估IR程度的新型指標。

C反應蛋白屬于五聚蛋白家族的多肽分子，由肝臟合成，是炎癥的主要標志物，通過更加靈敏的檢測方法可以檢測到極低濃度的C反應蛋白，稱為hs-CRP[21]。hs-CRP也是炎癥的標志物和中介物，而炎癥又被認為是IR發生的機制之一[22]。JIANG等[23]對比了妊娠糖尿病患者與健康孕婦hs-CRP與HOMA-IR的相關性，結果顯示HOMA-IR與hs-CRP呈正相關，與本研究的結果相符，但hs-CRP是否是IR的獨立危險因素還需要進一步調整研究策略、擴大樣本量進行研究；但該研究結果還顯示HOMA-IR與25（OH）D呈負相關，這與本研究結果不相符，可能是由于本研究樣本量較少有關。MAHDIANI等[24]對比了T2DM和健康非糖尿病患者各項指標后發現IR患者的hs-CRP顯著升高，也與本研究結果相似。

HOMA-β是根據穩態模型對胰島β細胞分泌功能進行評估[25]。EZEH等[26]研究發現與健康受試者相比，多囊卵巢綜合征患者脂肪組織的IR更明顯，還表明脂肪組織中的IR與全身的胰島素敏感性受損均與胰島β細胞功能障礙有關。但黃啟亞等[27]研究未發現新診斷的T2DM患者胰島β細胞功能指數與IR具有相關性，本研究也未發現。胡建霞[28]發現大鼠自體脂肪間充質肝細胞能夠通過影響胰島β細胞的凋亡與修復，改善IR，表明大鼠胰島β細胞功能與IR存在相關性，但是該研究僅限于大鼠，并未延伸到人體，因此需要進一步完善研究策略、擴大樣本量，進行更深入的研究來論證胰島β細胞功能與IR的相關性。

本研究結果顯示HOMA-IR與PNR呈負相關。PLR和NLR都是一種新型的標志物，研究表明NLR存在于包括T2DM在內的各種慢性炎癥疾病中[29-30]。ALSEBAEY等[30]研究還發現丙型病毒性肝炎患者中PLR和NLR是IR的預測因子，與IR有相關性。CHEN等[29]發現繼發于胰腺外分泌疾病的糖尿病患者中的NLR炎癥標志物顯著升高，并與IR相關。以上研究結果與本研究結果不符，考慮為本研究樣本量較小導致的，未來可以更深入地研究血細胞比值與IR的相關性。

單核細胞也是一種炎癥指標，本研究結果表明單核細胞計數是IR的獨立危險因素。韓嘯等[31]研究表明單核細胞計數與高密度脂蛋白膽固醇酯的比值可以預測T2DM患者IR的發生，比值越大，IR越嚴重。REHMAN等[32]指出炎癥因子能夠損傷內皮細胞，加重IR，使機體處于高糖狀態，誘導氧化應激，進一步加重IR。而ANCUTA等[33]發現單核細胞能夠誘導體內炎癥細胞向病變部位聚集，在T2DM及并發癥發生中具有重要作用。以上研究均表明單核細胞與IR存在相關性，能夠導致IR的發生，并且能夠促進其進展，與本研究結果相符。

綜上所述，TG/HDL-C、TC/HAL-C、LDL-C/HDLC、hs-CRP和HOMA-β與T2DM患者IR有相關性，但本研究結果不支持上述指標是T2DM患者IR的危險因素，只能證明FBG、HbA1c、FINS、單核細胞計數是HOMA-IR的獨立危險因素。本研究仍存在很多局限性，如樣本量較小，僅正對T2DM患者進行研究，未擴大到整個人群，結果的適用性有限，未來將進一步完善研究策略，擴大樣本量，調整統計方法，使研究結果能盡可能精確的為臨床服務、指導臨床治療。