茵澤溫肝方治療寒濕困脾型膽汁淤積性肝病療效及對患者肝功能的影響

曹曉春，王 芳，潘賢明

山東省文登整骨醫院，山東 文登 264400

當膽紅素攝取、結合、排泄出現障礙及肝細胞受損時常發生膽汁淤積性肝病。如不及時治療，可發展成為肝衰竭、膽汁性肝硬化甚至死亡［1］。膽汁淤積性肝病成因主要包括毒物、細菌、酒精、病毒、腫瘤、寄生蟲、遺傳代謝、自身免疫等，其發病機制包括肝纖維化、炎癥損傷、膽汁酸肝內淤積細胞毒作用、酸誘發氧化應激等肝臟損傷機制［2-3］。目前，對于膽汁淤積性肝病的治療，多采用熊去氧膽酸、腺苷蛋氨酸等，但有研究顯示，熊去氧膽酸、腺苷蛋氨酸等作用機制單一，難以達到理想療效［4］。中醫對于膽汁淤積性肝病的治療多采用多靶點、多成分等方式。因此，本研究觀察茵澤溫肝方治療寒濕困脾型膽汁淤積性肝病的療效及對患者肝功能的影響。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料將山東省文登整骨醫院2017 年6 月至2019 年9 月收治的152 例寒濕困脾型膽汁淤積性肝病患者依據隨機數字表法分為對照組和試驗組各76 例。對照組中男42 例，女34 例；年齡21～65 歲，平均（46.23±4.21）歲；病程7～54 天，平均（12.23±3.31）天。試驗組中男39 例，女37例；年齡18～64 歲，平均（45.41±5.83）歲；病程5～64天，平均（13.52±3.25）天。兩組患者基線資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準 符合《膽汁淤積性肝病診斷和治療共識（2015）》［5］中對膽汁淤積性肝病的診斷標準。

1.2.2 中醫診斷標準 符合寒濕困脾型黃疸的中醫辨證標準［6］。

1.3 納入標準1）符合寒濕困脾型黃疸的中醫辨證標準；2）符合西醫膽汁淤積性肝病的診斷標準；3）年齡≥18 歲；4）本研究已通過醫學倫理委員會批準；5）家屬或患者簽署知情同意書。

1.4 排除標準1）伴心、肝、腎或肺等臟器嚴重功能不全；2）對本研究藥物過敏者；3）妊娠或哺乳期女性；4）依從性差；5）1個月內參加其他臨床試驗。

1.5 治療方法

1.5.1 對照組 在常規保肝治療的基礎上口服熊去氧膽酸（Losan Pharma GmbH，批號：H20181059，規格：250 mg/粒）15 mg/kg及腺苷蛋氨酸（Abbott S.r.l，批號：H20110459；規格：0.5 g/粒）1 g，均每日1次。

1.5.2 試驗組 在對照組基礎上加用茵澤溫肝方，藥物組成：干姜、砂仁各6 g，大黃9 g，虎杖、肉桂、生地黃、甘草、茯苓、蒼術各10g，白術、澤蘭15 g，茵陳、赤芍各20 g，水煎分2 次口服，每日1劑。3個月為1個療程。

1.6 觀察指標比較兩組患者臨床療效、血清總膽紅素（serum total bilirubin，TBIL）、堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）、肝纖維指標［層黏連蛋白（lanminin，LN）、透明質酸（hyaluronan，HA）、Ⅲ型前膠原蛋白肽（Procollagen Ⅲ peptide，PⅢP）、Ⅳ型膠原（Collagen Ⅳ，CⅣ）］水平及肝臟硬度值終末期肝病模型評分（liver hardness value end-stage liver disease model score，MELD）、Child-pugh分級。

1.6.1 TBIL、ALP檢測 抽取患者外周靜脈血4 mL，放于EDTA抗凝管內，靜置30 min，離心半徑3 cm，3000 r/min 離心10 min，取上清液置于4 ℃冰箱待測，采用酶法檢測ALP、TBIL。

1.6.2 肝纖維指標 抽取患者外周靜脈血4 mL，采用放射免疫法檢測LN、HA、PⅢP、CⅣ。

1.6.3 MELD 評 分 MELD 分 值=3.8ln（膽 紅 素mg/dl）+11.2In（INR）+9.6ln（肌酐mg/dl）+6.4（病因學：膽汁淤積或酒精為0，其他為1），分數越高，風險越高，生存率越低。

1.6.4 Child-pugh 分級 包括血清總膽紅素、肝性腦病、凝血酶原時間、腹腔積液及血清白蛋白濃度5 個指標，分別按1、2、3 分標記，將5 個指標計分相加，A 級：5～6 分，B 級：7～9 分，C 級：≥10分，分數越高，肝臟儲備功能越差。

1.6.5 臨床療效［5］顯效：肝功能指標恢復正常，臨床癥狀明顯好轉；有效：肝功能指標下降程度超過50%，臨床癥狀好轉；無效：肝功能指標無改善，臨床癥狀未好轉。總有效率=治愈率+好轉率。

1.7 統計學方法采用 SPSS23.0 軟件分析數據，計量資料以±s表示，采用t檢驗；計數資料采用χ2檢驗，P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效對照組總有效率為50.00%（38/76）低于試驗組的75.00%（57/76）（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較

2.2 TBlL、ALP水平兩組患者TBIL、ALP水平治療后均下降，試驗組下降更明顯（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者治療前后TBlL、ALP水平變化比較（±s）

表2 兩組患者治療前后TBlL、ALP水平變化比較（±s）

注：*表示與同組治療前比較，P＜0.05

組別對照組試驗組例數76 76 ALP（U/L）治療前106.34±15.64 105.37±14.82 1.113＞0.05治療后70.68±7.85*50.36±3.41*5.299＜0.05 t P TBIL（mmol/L）治療前217.67±26.34 218.52±25.63 1.056＞0.05治療后39.64±6.34*24.31±3.64*3.033＜0.05

2.3 肝纖維指標兩組患者肝纖維指標治療后均下降，試驗組下降更明顯（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者治療前后肝纖維指標變化比較（±s）g/mL

表3 兩組患者治療前后肝纖維指標變化比較（±s）g/mL

注：*表示與同組治療前比較，P＜0.05

組別對照組試驗組例數76 76治療后241.35±21.34*150.11±15.64*1.861＜0.05治療后378.88±37.45*221.36±21.31*3.088＜0.05 t P組別對照組試驗組例數76 76治療后243.35±21.35*181.35±12.34*2.993＜0.05 t P LN治療前327.67±36.34 319.52±35.63 1.040＞0.05 PⅢP治療前213.67±35.67 215.74±34.82 1.049＞0.05治療后181.64±26.67*125.67±19.36*1.897＜0.05 HA治療前465.34±40.64 465.25±41.82 1.058＞0.05 CⅣ治療前324.36±29.67 325.68±30.12 1.031＞0.05

2.4 Child-pugh 分級變化與治療前相比，兩組患者治療后Child-pugh 分級均改善，試驗組改善程度優于對照組（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組患者治療前后Child-pugh分級變化比較［n（%）］

2.5 MELD 評分與治療前相比，治療后對照組MELD 評分無明顯變化（P＞0.05），試驗組MELD 評分降低（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組患者治療前后MELD評分比較（±s） 分

表5 兩組患者治療前后MELD評分比較（±s） 分

注：*表示與同組治療前比較，P＜0.05

組別對照組試驗組例數76 76 χ2 P MELD評分治療前27.67±6.34 27.52±6.63 1.093＞0.05治療后25.35±6.34 18.11±4.64*1.867＜0.05

3 討論

在人體器官中肝臟屬重要的分泌器官及解毒器官，通過膽囊對膽汁的分泌、存儲促進消化，當其發生病變時，會對患者生活及工作造成嚴重影響甚至危及生命［7］。膽汁淤積性肝病是肝膽系統中較容易出現的疾病，主要臨床表現為肝病及膽汁淤積。肝病多由肝細胞改變與膽汁淤積使膽汁排泄、分泌過程產生障礙，導致膽汁未能流入十二指腸，而流入血液，引起全身發黃［8-10］。

目前對于膽汁淤積性肝病多采用糖皮質激素、S 腺苷蛋氨酸、熊去氧膽酸等治療。本研究熊去氧膽酸主要通過細胞保護作用、親水性及無細胞毒性的原型藥物替代去污劑樣及親脂性毒性膽汁酸，促進肝細胞免疫調節及分泌作用，從而起治療效果［11-13］。有研究顯示，熊去氧膽酸能被回腸及空腸前端被動吸收，回腸末端主動吸收，吸收率達60%～80%，牛磺酸及甘氨酸在肝臟內與膽汁酸結合，最終隨膽汁并可結合牛磺酸及甘氨酸，對維持膽汁酸動態平衡發揮重要作用［14］。

中醫學認為血寒、氣滯、氣虛是膽汁淤積性肝病的主要病因［15］。而茵澤溫肝方能清熱解毒、活血通瘀、利膽退黃；茵澤溫肝方中以茵陳、赤芍為君藥；赤芍可加強膽汁分泌量，通便，減少肝纖維發生率；茵陳能解毒、促進膽汁分泌，同時還能減少葡萄糖醛酸分解，保證肝細胞通透性及完整性［16-18］。兩者連用可活血、利濕。白術、澤蘭、虎杖、肉桂、生地黃、甘草、茯苓、蒼術為臣藥，茯苓能減少肝細胞壞死及肝細胞變性；白術健脾益氣、調節胃腸運動；澤蘭祛瘀消癰、活血調經；虎杖清熱利濕；肉桂通經，能鎮靜、抗菌，減少肝細胞壞死及變性，保護肝臟；生地黃滋陰養血、清熱生津；甘草補氣益氣、和中緩急、清熱解毒；蒼術燥濕健脾；干姜溫中散寒、回陽通脈；砂仁行氣調中、溫脾開胃、化濕；大黃瀉熱通便、利濕退黃、解毒消癰［19-20］。

諸藥聯用能加強膽紅素代謝，促進膽汁分泌、改善肝臟循環、減少肝部炎癥、從而起到清熱解毒、活血通下、利膽退黃的治療效果。本研究試驗組總有效率高于對照組（P＜0.05），說明茵澤溫肝方能有效提高臨床療效，試驗組TBIL、ALP 水平、肝纖維指標、MELD 評分下降幅度大于對照組（P＜0.05），Child-pugh分級優于對照組（P＜0.05），說明茵澤溫肝方治療膽汁淤積性肝病療效較好，可減輕肝纖維程度，改善肝臟硬度值，延緩病情發展，加快修復肝功能，值得臨床進一步推廣。