寒痙湯加減治療絕經后骨質疏松癥寒凝證臨床研究*

何曉辰，彭光遠，王金榜

河北中醫學院第一附屬醫院，河北 石家莊 050011

絕經后骨質疏松癥（postmenopausal osteoporosis，PMOP）是因絕經后婦女雌激素水平降低，引起成骨與破骨代謝失衡出現的骨量低下、骨微細結構破壞，導致骨脆性增加、易發生骨折的全身性骨病，且在骨質疏松發病類型中占比最大［1］。我國2018 年公布的流行病學調查顯示，中老年女性骨質疏松癥患病率為32.1%，高于同年齡男性的6.0%，而65歲以上婦女患病率達51.6%［2］。PMOP主要以疼痛且以腰背為甚，抽筋、駝背、身高短縮為主要癥狀，嚴重者可引發髖部、脊柱骨折，對絕經后婦女的生活質量產生嚴重影響。目前西醫治療PMOP 的藥物主要有鈣劑、維生素D、類雌激素、雙膦酸鹽、降鈣素、特立帕肽和地舒單抗等，取得了明顯效果，但囿于診療思維固化，其臨床實踐仍存在一些不足和不良反應，而且長期用藥容易導致患者依從性較差。王金榜教授傳承國醫大師李士懋發汗法治療寒凝證的臨床經驗，運用寒痙湯加減治療寒凝證型PMOP 取得了滿意效果，現報道如下。

大環內酯類抗菌藥物（macrolide antibiotics，MA）是一類由鏈霉菌產生的抗生素，自從在治療下呼吸道感染中取得成功后，MA 在慢性鼻-鼻竇炎（chronic rhinosinusitis，CRS）治療中的應用也越來越廣泛。雖然小劑量、長期的 MA 治療方案已經被列入慢性鼻-鼻竇炎診斷和治療指南（2012年，昆明）[1]，但 MA 的作用機制、使用范圍仍未完全明確。本文綜述了近年來國內外 MA 治療CRS 的機制、藥理特性和應用的研究新進展。

1 資料與方法

1.1 臨床資料將2018年12月至2020年5月河北省中醫院特需門診和骨傷三科門診診治的PMOP 患者60 例按照隨機數字表法分為對照組和治療組各30 例。兩組患者基線資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。本研究經醫院醫學倫理委員會審批通過。

表1 兩組患者基線資料比較（±s）

表1 兩組患者基線資料比較（±s）

組別對照組治療組例數30 30年齡（歲）55.23±6.60 55.86±6.96 BMI（kg/m2）22.63±2.42 22.05±1.86絕經時間（年）6.30±1.76 6.50±1.61

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準 參照中華醫學會骨質疏松和骨礦鹽疾病分會擬定的《原發性骨質疏松癥診療指南（2017）》［3］，雙能X 線吸收法測量骨密度T 值≥-1.0 為正常，-2.5＜T 值＜-1.0 為低骨量，T值≤-2.5 為骨質疏松，T 值≤-2.5 合并脆性骨折為嚴重骨質疏松。

1.2.2 寒凝證診斷標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》［4］與《李士懋田淑霄醫學全集》［5］制定寒凝證診斷標準，1）脈象：痙脈。即脈象沉弦拘緊，在診斷中占比80%。2）惡寒：全身或局部有惡寒或畏寒表現，在診斷中占比10%。3）疼痛：全身或局部疼痛，在診斷中占比10%。

兩組均連續服藥1 個月。同時對患者進行健康教育，1）飲食：均衡飲食，增加富含鈣質食物攝入；2）起居：避免過勞過逸，養成良好生活習慣；3）運動：每日陽光下快慢走交替運動0.5 h；4）情志：保持心情舒暢；5）避免跌倒。

2.2 臨床療效總有效率對照組為73.3%（22/30），低于治療組的93.3%（28/30）（P＜0.05）。見表3。

1.7.2 血清骨代謝 檢測治療前及治療后6個月患者空腹狀態下血清Ⅰ型膠原氨基端延長肽（propeptide of type Ⅰ procolleyen,P1NP）、β-膠原特殊序列（β-crosslaps，β-CTX）水平。

1.6 治療方法

1.6.1 對照組 口服阿侖膦酸鈉維D3 片（石藥集團歐意藥業有限公司，國藥準字H20110079，規格：70 mg×1 片）70 mg，每周1 次；口服碳酸鈣D3 片（惠氏制藥有限公司，國藥準字H10950029，規格：600 mg×30片）600 mg，每日1次。

十九世紀末，美國芝加哥學派的建筑師路易斯·H·沙利文（Louis H Sullivan，1856～1924）最先提出“形式追隨功能”（form follows function）的口號，是現代主義最有影響力的信條之一。沙利文是19 世紀 70 年代興起的第一代芝加哥學派的中堅人物和理論家，他的設計觀念是從建筑的角度來談功能和形式之間的關系，但事實上，他倡導的“形式追隨功能”設計觀念明確了功能與形式的主從關系，符合新時代工業化的精神，成為 20 世紀前半葉工業設計的主流即功能主義的主要依據，甚至對日后許多設計師的設計觀念產生了巨大的影響，他還強調“哪里功能不變，形式就不變。”

2.1 證候評分兩組患者治療后及治療后6 個月證候積分均下降（P＜0.05）。治療后6 個月治療組證候積分較治療后有所上升，但低于對照組（P＜0.05）。見表2。

1.3 納入標準1）符合西醫診斷標準；2）符合寒凝證診斷標準；3）45～70 歲的絕經后女性（絕經至少1年）；4）患者自愿參加試驗并簽署知情同意書。

1.7 觀察指標

1.7.1 視覺模擬量表（visual analogue scale，VAS）評分 根據治療前后及治療后6 個月患者疼痛程度進行評分，最小0分，最大10分。

青辰從來沒有想過，人間竟然會有如此美味。他覺得自己過去的這十幾年，都是吃的豬食，甚至一度懷疑，自己和師父這些年能夠活下來，真是僥幸。

1.5 脫落與剔除標準 1）出現嚴重不良反應或藥物過敏無法繼續服藥者；2）不配合治療，自行停藥者；3）失訪患者。

[24][33]中華人民共和國教育部：《2016年度我國來華留學生情況統計》，http://www.moe.edu.cn/jyb_xwfb/xw_fbh/moe_2069/xwfbh_2017n/xwfb_170301/170301_sjtj/201703/t20170301_297677.html，2017年3月1日。

1.7.3 骨密度（bone mineral density，BMD） 采用Discovery-Wi型雙能X線骨密度儀（美國HOLOGIC骨密度儀，北京好樂杰醫療器械有限公司）測定治療前及治療后6個月BMD（腰椎平均T值）。

1.7.4 證候積分 參照2002 年《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》［4］骨質疏松癥癥狀分級量化表評價治療前后及治療后6 個月癥狀。主癥：腰背疼痛、畏寒肢冷、肢體抽搐、痿弱乏力，分0、2、4、6分4個等級。次癥：腰膝酸軟、神疲倦怠，步履艱難、大便溏稀，分0、1、2、3 分4 個等級。主癥每項記2分，最高6分。次癥每項記1分，最高3分。

3.3 耐受性試驗表明，19株菌在耐乙醇能力、耐低pH值能力以及耐SO2能力方面都跟商業菌株CH35差異不顯著，都具有較強的耐受能力。

1.7.5 療效標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》［4］中骨質疏松癥的評價標準，臨床痊愈：癥狀完全消失，證候積分減少95%以上，骨密度T 值明顯改善。顯效：癥狀明顯改善，證候積分減少75%～94%，骨密度T值有改善。有效：癥狀好轉，證候積分減少30%～74%，骨密度T 值無變化。無效：癥狀無改善，證候積分減少不足30%，骨密度T值無變化或降低。

“校企一體育人”模式能培養出適應高爾夫俱樂部要求的人才，使校、企、學生三方受益。但還作需要循序漸進，不斷完善，以期制定出更合理的實施方案，培養更多基礎厚實、素質高，適應能力強的高級技術技能型人才。

1.8 統計學方法采用SPSS 22.0 統計軟件分析數據，計量資料以±s表示，正態分布數據比較采用t檢驗；非正態分布數據采用秩和檢驗；計數資料采用χ2檢驗；P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

1.6.2 治療組 在對照組基礎上口服自擬方寒痙湯加減，藥物組成：桂枝12 g，生姜10 g，麻黃8 g，細辛5 g，黑順片（先煎）15 g，大棗10 g，炙甘草10 g，全蝎7 g，蜈蚣3 條，骨碎補12 g，淫羊藿12 g。煎藥方法：每劑中藥水煎取汁400 mL，分2袋裝（以上藥物均由河北省中醫院中藥房統一煎煮（YGD30-GL 型十功能自動煎藥機，北京東華原醫療設備有限責任公司）。服藥方法：依輔汗三法連服、溫覆、喝熱粥。早餐后1 h 服用200 mL，如正汗不出者2 h 后繼服200 mL，若仍正汗不出者2 h 后繼服200 mL，若期間正汗出者，正止后服；若服3 劑后仍無正汗出，則次日依此法繼服。每次口服中藥后，即飲一碗熱小米粥，并覆蓋衣被以促正汗出。正汗標準［6］：微微汗出，遍身皆見，持續不斷，自然收斂，汗出脈痙止。

表2 兩組患者證候積分比較（±s） 分

表2 兩組患者證候積分比較（±s） 分

注：*表示與本組治療前比較，P＜0.05；△表示與本組治療后比較，P＜0.05；▲表示與同期對照組比較，P＜0.05

治療后6個月組別 例數 治療前 治療后6.03±1.65*4.63±1.65*△▲對照組治療組30 30 8.00±1.00 8.00±1.00 6.10±1.56*3.23±1.19*▲

1.4 排除標準1）由于自身疾病或口服藥物引起的繼發性骨質疏松癥患者；2）合并嚴重肝、腎、心、腦、造血系統等疾病及精神病患者；3）過敏體質及對多種藥物過敏者；4）既往接受或正在接受相關治療影響本研究者；5）近3 個月內有骨折病史者。

表3 兩組患者臨床療效比較

2.3 VAS 評分治療后和治療后6個月兩組患者VAS評分均降低（P＜0.05）。治療后6個月較治療后降低（P＜0.05），治療組低于對照組（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組患者治療前后VAS評分比較（±s） 分

表4 兩組患者治療前后VAS評分比較（±s） 分

注：*表示與本組治療前比較，P＜0.05；△表示與本組治療后比較，P＜0.05；▲表示與同期對照組比較，P＜0.05

治療后6個月組別例數治療前治療后3.30±1.51*△2.50±1.43*△▲對照組治療組30 30 6.30±1.73 6.57±1.59 4.03±1.61*3.10±1.65*▲

2.4 BMD兩組患者治療前及治療后6 個月BMD比較差異均無統計學意義（P＞0.05），見表5。

表5 兩組患者治療前后BMD比較（±s）

表5 兩組患者治療前后BMD比較（±s）

注：*表示與本組治療前比較，P＞0.05；△表示與對照組治療后6個月比較，P＜0.05

治療后6個月-2.87±0.40*-2.85±0.37*△組別對照組治療組例數30 30治療前-2.97±0.31-2.96±0.34

2.5 血清骨代謝指標治療后6 個月，兩組患者P1NP、β-CTX 值均下降（P＜0.05）。兩組比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表6。

傳統玉米選育技術，先是就玉米育種目標進行確定，然后對相應的物種資源進行基礎配套。在該種模式下，要想培育出一個優良的自交系，往往需要進行5-6代的自交，等到雜交玉米品種的性狀穩定之后，才能夠進一步測定配合力，然后再結合雜交優勢，對相應的雜交組合進行選配。而在玉米育種過程中，通過積極應用單倍體育種技術，能夠有效解決上述育種時間較長的問題，縮短育種周期，解決玉米育種過程中投入時間廣的難題，大大減少成本投入。

表6 兩組患者治療前后血清骨代謝指標比較（±s）ng/mL

表6 兩組患者治療前后血清骨代謝指標比較（±s）ng/mL

注：*表示與本組治療前比較，P＜0.05；△表示與對照組治療后6個月比較，P＞0.05

組別對照組治療組例數30 30 P1NP β-CTX治療后6個月0.32±0.10*0.31±0.09*△治療前35.07±8.18 36.20±6.76治療后6個月31.89±7.97*30.81±5.54*△治療前0.36±0.13 0.35±0.12

2.6 不良反應兩組患者均未出現明顯不良反應及安全性問題。

3 討論

目前臨床對于PMOP 的治療多以指南中推薦的治療方案為主，包括基礎治療、藥物干預和康復治療等。基礎治療即補充鈣劑和維生素D，藥物治療應用雙膦酸鹽、類雌激素、降鈣素等，通過抑制骨吸收，促進骨形成，達到增加骨量、降低骨折風險的目的，但存在胃腸道不良反應、一過性“流感樣”癥狀、腎臟毒性、致癌風險等不良反應，且對恢復體質狀態難以奏效。一旦發生脆性骨折，常采取手術方式治療，不僅花費高，且有并發癥，還有發生再骨折的風險［7］。

PMOP 屬中醫“骨痹”“骨痿”“骨枯”范疇。《素問·長刺節論篇》載：“病在骨，骨重不可舉，骨髓酸痛，寒氣至，名曰骨痹。”《靈樞·本神》篇載：“精傷則骨酸痿厥”。《素問·痿論篇》載：“腎氣熱則腰脊不舉，骨枯而髓減，發為骨痿。”絕經后婦女歷經“經、帶、胎、產、乳”生理生育過程，加之“五勞七傷”等致病因素影響，性機能及生殖功能衰退，肝腎虧虛，精血不足則骨絡不榮；《圣濟總錄·婦人門》載：“蓋女人假血為本，以氣為用，血氣稽留，則澀而不行。”絕經后婦女體質多虛多瘀，瘀血夾雜外邪痹阻則骨絡不通。病機總屬“本虛標實”，而“辨證施治，病證結合，整體調節，防治結合”為治則［8］。

《素問·舉痛論篇》載：“寒氣客于脈外則脈寒，脈寒則縮踡，縮踡則脈絀急，絀急則外引小絡，故卒然而痛，得炙則痛立止。”《素問·調經論篇》載：“血氣者，喜溫而惡寒，寒則泣不能流，溫則消而去之。”可見寒邪收引凝泣，血脈失和，氣血不能暢達而致疼痛。臨床多數醫師對于寒凝證的辨證依據臨床癥狀，容易被一些真熱假寒或寒熱錯雜之證蒙蔽，國醫大師李士懋認為脈無假脈，脈象能真實反映氣血陰陽盛衰變化，在長期臨床實踐中形成了以脈診為重心的憑脈辨證思辨方法，李士懋認為寒凝證的辨證要點有三：脈痙（沉弦拘緊）、惡寒、疼痛［9-10］。“寒痙湯”是李士懋自擬方，常用于治療一切寒凝證［11］。全方由張仲景《金匱要略》中桂甘姜棗麻辛附湯與止痙散相合而成，旨在運用發汗法以溫陽散寒，解痙止痛。方中桂枝、甘草振奮心陽；炮附子溫助腎陽；麻黃發汗散寒；細辛啟腎陽，散寒止痛；生姜、大棗護胃且滋汗源，減輕毒性，調和諸藥；全蝎、蜈蚣乃止痙散，功擅祛風止痙，搜剔經絡；骨碎補，性味苦溫，歸肝腎經，活血療傷，補腎強骨，骨碎補所含黃酮類化合物具有植物雌激素樣生物活性，可抑制破骨細胞活性［12-13］，增強成骨細胞分化增殖能力，起抗骨質疏松作用；淫羊藿，性味辛甘溫，歸肝腎經，補腎陽，強筋骨。現代研究發現［14-15］，淫羊藿及其提取物通過對骨髓間充質干細胞的誘導作用來促進成骨細胞增殖分化，通過抑制破骨細胞作用來促進骨形成、抑制骨吸收，重建骨平衡，防治骨質疏松。李士懋認為發汗法的應用［16］，不論寒邪在表在里，在肌表在臟腑皆可用之，并從桂枝湯將息法中總結歸納發汗法的服藥方法，即輔汗三法：溫覆、啜粥、連服。待汗出透后，則應繼續觀其脈證，知犯何逆，隨證治之［17］。李士懋將正汗作為判斷寒痙湯的最佳藥效標準，正汗是陰陽相合，升降出入正常的表現，其特點為遍身皆見，微似有汗，持續數小時，汗出后脈靜身涼。總之，對于寒凝證的辨證主要依靠脈象，故需醫者仔細斟酌，方可辨證準確，治療得法。

臨床常以骨轉換標志物作為PMOP療效的短期監測指標，國際骨質疏松聯盟推薦P1NP 及β-CTX為敏感性較好的骨轉換生化標志物［18］。P1NP 是骨形成標志物，由骨膠原細胞代謝中延伸的多肽分解而成，主要反映1 型膠原的合成速率及骨轉換情況，若P1NP升高，則提示1型膠原合成速率加快，骨轉換活躍［19］。有研究發現［20］，該指標與椎體壓縮性骨折之間呈顯著正相關，P1NP 水平越高表明椎體壓縮性骨折的發生風險越高。β-CTX 是骨吸收標志物［21］，由1 型膠原代謝產生，當破骨細胞活性增加時，β-CTX升高。本研究中兩組患者治療后P1NP、β-CTX 水平均低于治療前（P＜0.05），說明抗骨質疏松治療能夠降低骨轉換率，促進骨形成，抑制骨吸收。雙能X 線骨密度檢測是臨床用于診斷PMOP 的金標準，由于治療周期短、檢測間隔短等因素，且憑脈辨證應用寒痙湯加減治療屬中醫證候治療，并非針對疾病治療，因而出現骨密度值未見明顯改善情況，此為本研究不足之處。

H社區的居民的反映渠道其實有很多，首先，社區設有12345熱線，通過撥打民意反饋熱線電話提出自己的意見； 其次，實行兩代表一委員制度，街道設有黨代表工作室，每周都會安排一個黨代表和群眾進行互動，人們只要有問題，都可以及時跟黨代表進行反映。 另一個人大代表由轄區內的居民投票選舉，每年都會在社區開展一次述職會，社區工作人員也會收集居民平時呼聲較大的事情進行反饋； 第三，最近剛開始試行的新網格化管理，居民可以向網格員反映自己對消防工作方面的意見。

本研究基于國醫大師李士懋教授發汗法，采取寒痙湯加減聯合西藥治療寒凝證PMOP，與對照組單純應用西藥治療進行比較，兩組均可改善癥狀，減輕疼痛，且治療組優于對照組；兩組均能改善血清骨代謝（P＜0.05），骨密度均有所增加（P＞0.05）；治療組總有效率、愈顯率均優于對照組（P＜0.05）。治療后兩組患者均未出現不良反應情況。

綜上所述，寒痙湯加減能從整體上改善寒凝證PMOP 患者臨床癥狀，改善骨代謝，臨床效果確切，且安全可靠，值得臨床推廣。