基于最新浸潤性肺腺癌分級系統的手術前CT影像特征分析及預后評估

薛陽,杜學松,楊博,沈桂萍,劉江勇,黃文才,熊飛

肺癌仍是許多國家癌癥死亡的主要原因[1],到目前為止,包括腺癌在內的非小細胞肺癌患者最重要的單一預后因素是腫瘤分期[2]。對于早中期肺腺癌,手術切除是治療的首選;然而,即使在根治性手術切除后,Ⅰ期肺腺癌患者的5年總生存率(overall survival,OS)約85%～93%,其中12%～28%的患者最終復發,Ⅱ期肺腺癌的5年OS約64%～79%,其中50%～57%的患者最終復發[3-4],這是切除后治療失敗的最常見原因。2020年WHO胸部腫瘤新分類中IASLC病理學委員會建立了侵襲性肺腺癌的分級系統:1級,貼壁生長為主型;2級,腺泡或乳頭狀為主型,高級別模式低于20%;3級,具有≥20%任何高級別病變的腫瘤[5]。該分級系統發現主要模式上存在20%或更多的次高級模式(微乳頭型、實體型和復雜腺體型),將增加患者復發或死亡的風險;一些驗證性研究也證實了其預測的有效性[6-8],因此基于該分級系統對預測患者預后具有重要指導意義,Fujikawa等[8]對CT中病灶實變程度與不同病理分級的相關性進行了報道,但尚無相關文獻報道CT影像特征與不同病理分級的相關性。本研究依據該分級系統將浸潤性肺腺癌分為三組,旨在探討手術前CT影像特征與接受浸潤性肺腺癌手術切除患者不同病理分級及預后的相關性,從而在手術前指導臨床醫師選擇合適的治療方案,降低患者手術后復發風險。

材料與方法

1.病例資料

回顧性分析2014年9月-2020年12月本院經手術病理證實的184例浸潤性肺腺癌(共188個病灶)患者的臨床、病理、影像資料及預后隨訪記錄。病例納入標準:①病灶最大直徑<5 cm;②患者術前2周內行CT檢查,且圖像清晰完整,圖像重建層厚為1.0 mm;③病理為非黏液性浸潤性肺腺癌;④術前CT檢查前未接受穿刺活檢或放化療等干預措施;⑤術前影像檢查結果顯示無遠處轉移。

2.檢查方法

CT檢查采用Toshiba Aquilion 16排螺旋CT機。 掃描參數:管電壓120 kV,管電流250 mA,掃描準直為1.0 mm×16,螺距1.3,旋轉時間0.5 s/r,視野500 mm×500 mm,采集矩陣512×512,CT掃描完成后將圖像上傳至CT工作站利用容積數據完成1 mm薄層肺部CT重建圖像。圖像采集:患者取仰臥位,掃描前指導患者屏氣練習,屏氣時間達到10 s。所有掃描均在患者深吸氣末屏氣進行,掃描范圍自肺底肋膈角水平至胸廓入口。采用標準肺窗(窗 位-550 HU,窗寬1350 HU)、縱 隔 窗(窗位40 HU,窗寬350 HU)進行觀察。

3.分析方法

由本科室2位有10年以上工作經驗的醫師采用雙盲法對重建后的所有肺部病灶各個影像征象進行分析和記錄,分析指標包括:病灶實變程度(按照病灶實變程度的占比將其分為四類:0%為Ⅰ類,1%～49%為Ⅱ類,50%～99%為Ⅲ類,100%為Ⅳ類);病灶最大長徑(maximum diameter,Dmax);病灶內部情況(空洞或空泡征、微小鈣化征);病灶與血管的關系(血管貼邊征,血管穿過或糾集,血管截斷征);病灶與支氣管的關系(支氣管充氣征,支氣管管壁增厚或管腔狹窄,支氣管截斷征);病灶邊緣情況(分葉征、毛刺征、胸膜凹陷征、暈征、衛星灶);同側肺門淋巴結增大(淋巴結長徑≥1 cm)。當2位醫生意見不一致時,咨詢上級醫師達成共識。臨床資料記錄患者年齡、性別、有無吸煙史等。

通過醫院病例系統搜集患者術后復查結果、輔助治療情況或電話隨訪患者身體狀況及輔助治療情況,當患者出現復發/轉移、新發腫瘤或死亡時則隨訪終止,如無上述情況則記錄至最后隨訪時間。分別記錄隨訪時間(單位為月)及預后情況,截止隨訪時間為2022年6月。無進展生存期(progression free survival,PFS)定義為從手術切除到首次復發或因任何原因死亡的持續時間,總生存期(overall survival,OS)定義為從手術切除到因任何原因死亡的持續時間。

4.統計學分析

采用SPSS 26.0軟件進行統計學分析。將三維重建后的188個浸潤性肺腺癌病灶依據2020年WHO胸部腫瘤新分類中IASLC病理學委員會建立的分級系統分為三級,分別將其命名為低、中、高分化三組(1級對應高分化組,2級對應中分化組,3級對應低分化組)。計量資料的組間比較采用單因素方差分析,計數資料的組間比較采用秩和檢驗再進行多重比較校正(FDR-BH)。對各參數分別采用單因素有序logistic回歸和多因素有序logistic回歸進行風險因素評估;最后將各參數與生存時間進行單因素Keplan-Meier分析及Log-rank檢驗,并將所有參數進行多因素Cox回歸風險評估,并繪制生存函數曲線。以P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

1.一般臨床資料

184例肺癌患者中男83例,女101例,年齡30-82歲,平均年齡為(60.73±9.18)歲 。188個肺癌病灶,其中低分化組男28例,女20例;中分化組男33例,女45例;高分化組男22例,女40例;低分化組的平均年齡為(61.92±8.09)歲,中分化組的平均年齡為(61.00±9.22)歲,高分化組的平均年齡為(59.48±9.88)歲 ,3組患者的性別、年齡差異均無統計學意義(P>0.05)。3組患者的吸煙史差異有統計學意義(P<0.05,表1)。

表1 3組患者的一般臨床資料比較 (例)

2.三組術前CT影像特征比較

秩和檢驗與單因素有序logistic回歸分析并經FDR-BH法校正共同驗證下,低、中、高分化三組的病變實變程度(圖1～6)、病灶最大長徑、病灶與血管相關性、邊緣暈征、胸膜凹陷征、分葉征、毛刺征及淋巴結腫大差異均有統計學意義(P<0.05)。高分化組中17例(27.42%)病灶實變程度為Ⅰ型即純磨玻璃結節(圖2),34例(54.84%)表現為Ⅱ型即以磨玻璃為主的混合磨玻璃結節(圖1);隨著病理分級的提高,病灶逐漸表現為Ⅳ型即以實性病變為主,其中低分化組中39例(81.25%)表現為實性結節(圖5、6);低分化組病灶中24例(50%)出現血管截斷征(圖5),中、高分化組中血管穿過或糾集更多見(分別有58例和46例,圖4);低分化組中33例(68.75%)出現胸膜凹陷征(圖5),39例(81.25%)出現深分葉(圖5),19例(39.58%)出現短毛刺征(圖6);而高分化組中胸膜凹陷征及毛刺征相對少見;低分化組中7例(14.58%)出現同側肺門淋巴結腫大,中、高分化組分別有2例(2.56%)及1例(1.61%)出現同側肺門淋巴結腫大(表2、3)。將上述具有統計學意義的參數再進行多因素有序回歸分析,結果顯示病灶實變程度(OR=2.757,95%CI:1.947～3.904,P<0.05)是不同病理分級的風險因素,實性結節更多見于低分化組中(表4)。

表2 低、中、高分化三組的影像特征比較 (n,%)

表3 臨床特征、CT影像特征與不同病理分級的單因素有序回歸分析結果

表4 2組與不同病理分級的多因素有序回歸分析結果

3.三組患者的預后情況分析

184例患者中,剔除4例雙癌灶患者,共10例患者失訪,其中低分化組6例失訪,中分化組2例失訪,高分化組2例失訪,失訪患者統計時自動剔除,最終共170例患者納入預后隨訪研究。最短隨訪時間為3個月,最長隨訪時間為87個月,中位隨訪時間為28.5個月。41例低分化組患者中復發或死亡比例更高,共有16例(39.02%)患者發生復發或死亡,患者預后最差;73例中分化組患者中,共有8例(10.96%)發生復發或死亡;56例高分化組患者的預后最好,發生復發或死亡的比例最低,僅3例(5.36%)患者發生復發或死亡。

單因素分析結果顯示,患者性別、病灶實變程度、病灶與血管支氣管相關性、病灶內部出現微小鈣化灶、病灶周圍出現衛星灶、同側肺門淋巴結腫大、不同病理分級與患者預后均存在統計學意義(P<0.05,表5);多因素對比分析結果顯示男性患者(HR=2.658,95%CI:1.014～6.966,P<0.05)及同側肺門淋巴結腫大(HR=4.736,95%CI:1.257～17.843,P<0.05)是患者手術后復發的風險因素(表6)。綜合分析當患者為男性(ST:66.02+/-4.28)、病理分級為低分化(ST:47.938+/-5.242)(圖7)、病灶為實性(ST:59.36+/-4.73)、病灶中出現血管截斷征(ST:59.82+/-4.97)、支氣管截斷征(ST:49.68+/-6.50)、病灶內部出現微小鈣化灶(ST:32.40+/-7.52)、病灶周邊出現衛星灶(ST:52.90+/-7.06)、同側肺門淋巴結腫大(ST:26.43+/-6.08)提示患者的預后可能更差(圖8)。

表5 患者臨床特征、術前CT影像特征與預后生存Kaplan-Meier分析結果

表6 2組與預后生存Cox回歸分析結果

圖7 患者性別及不同病理分級生存圖。a)不同病理分級是患者生存時間的風險因素,低分化組的生存時間最短(ST:47.938+/-5.242),高分化組的生存時間最長(ST:78.431+/-2.677);b)男性比女性的生存時間更短(ST:66.02+/-4.28)。 圖8 手術前CT影像特征生存圖。a)病灶實變程度是影響生存時間的風險因素,隨著病灶實變成分增加,患者生存時間縮短,當病灶表現為實性時生存時間最短(ST:59.36+/-4.73);b)病灶與血管相關性是影響生存時間的風險因素,當出現血管截斷征時生存時間最短(ST:59.82+/-4.97);c)病灶與支氣管的關系是影響生存時間的風險因素,當支氣管出現截斷征時生存時間最短(ST:49.68+/-6.50);d)病灶周圍衛星灶是影響生存時間的風險因素,當病灶周圍出現衛星灶時生存時間縮短(ST:52.90+/-7.06);e)病灶內出現微小鈣化灶是影響生存時間的風險因素,當病灶內出現微小鈣化灶時生存時間縮短(ST:32.40+/-7.52);f)出現同側肺門淋巴結腫大是影響生存時間的風險因素,當出現同側肺門淋巴結腫大時生存時間縮短(ST;26.43+/-6.08)。

討 論

本研究隨訪結果與2020版的病理分級系統對患者預后評估結果相符,印證了新的病理分級系統對患者預后評判的客觀性。通過CT影像征象與三組不同病理分級的研究,筆者發現當病灶表現為實性時提示腫瘤的分級更差,與Fujikawa等[8]的研究結果一致;與中、高分化組腫瘤相比,這一亞群的影像特征是病灶表現為實性,病灶中出現血管截斷征、胸膜凹陷征、分葉征、毛刺征、同側肺門淋巴結腫大。通過影像征象可以初步篩選出分化程度更差的患者,能夠在手術前指導臨床醫師對患者進行全面評估,制定更加科學合理的臨床治療方案。

通過病變實變程度的變化與不同病理分級對照,筆者發現隨著病理分化程度降低,病灶CT影像特征表現為實性成分比例逐步增高,低分化組中更多表現為實性結節,而在高分化組中表現為磨玻璃病變或以磨玻璃為主的混合磨玻璃結節,實性病變相對少見,這與Yanagawa等[9]的研究結果相一致。病理中貼壁為主型浸潤性腺癌是指具有伏壁狀生長方式的浸潤性腺癌,高分化組病理分型以貼壁為主型多見,其影像特征更多表現為磨玻璃或混合磨玻璃病變,多篇文獻報道貼壁為主型浸潤性腺癌CT表現為磨玻璃或混合磨玻璃[10-11]。而隨著病理分型的變化,實性成分的比例會明顯增高,表現為實性結節。本研究中筆者發現病理分化程度越低,病灶對血管走形的影響越明顯,磨玻璃病變中血管貼邊征即血管貼近病灶更多見,而隨著實性成分的增多,血管受腫瘤牽拉而表現為糾集現象或血管被腫瘤侵犯而截斷,與朱彥霖等、金梅等、許雙燕等[12-14]多位學者的研究結果一致。鄭宵陽等[15]、Chu等[16]學者提出當病灶靠近葉間裂或胸膜下時,隨著腫瘤病理分化程度降低,惡性腫瘤細胞增殖旺盛,組織內缺氧導致病灶周圍纖維化收縮更易觀察到胸膜凹陷征。肺惡性腫瘤中分葉征的病理基礎為腫瘤在各個方向上生長速度不均衡,或在某一方向上生長受到支氣管、血管阻擋所致,Feng等[17]、Zhang等[18]學者指出肺內惡性結節或腫瘤更容易表現出深分葉,分葉征的出現提示腫瘤生長速度不均衡,隨著分化程度的降低,腫瘤明顯的異質性更易表現為分葉征。

患者預后情況單因素有序回歸分析結果顯示,低分化組具有更高的復發風險,中、高分化組患者的無復發生存期明顯高于低分化組。將患者的臨床特征、影像特征與預后情況進行對比分析,發現患者性別、病灶實變程度、病灶與血管及支氣管相關性、病灶內部出現微小鈣化灶、病灶周圍出現衛星灶、同側肺門淋巴結腫大與患者預后均具有統計學意義,其中男性患者、實性病灶、病灶出現血管、支氣管截斷征、病灶內部出現微小鈣化灶、同側肺門淋巴結腫大,提示病灶為低分化的風險更高,此類患者復發風險更高,因此對此類患者臨床需要在術前制定更加完善及全面的治療方案,從而提高此類患者的無復發生存期。

多篇文獻報道,CT影像特征表現為磨玻璃影的肺腺癌預后更好[8,19,20],而肺內病灶呈實性提示腫瘤分化程度更低、患者預后更差。臨床TNM分期是臨床重要的單一預后因素,當腫塊直徑超過3 cm時患者預后可能更差,與Varghese等[21]提示的隨著病灶增大,患者的存活期縮短相一致。本研究發現當病變表現為以磨玻璃影為主時,病灶內部可見支氣管充氣征,而隨著實性成分的增多,支氣管壁及支氣管走形發生改變,而表現為支氣管壁局部增厚、管腔狹窄或支氣管截斷,Zhang等[18]學者的研究提示當病灶表現為浸潤性腺癌時病灶內部支氣管改變更多見。本研究發現病灶內部出現微小鈣化灶均發生于實性結節中,而混合磨玻璃或磨玻璃結節中均未見鈣化灶,提示隨著腫瘤的實性成分增多,病灶內部結構成分更復雜,病理中鈣化灶的出現提示病灶內部可能出現血供不足并營養不良性鈣化,與Cruickshank等[22]學者提示的浸潤性腺癌病灶內部出現微小或偏心性鈣化相一致。Tsutani等[23]學者指出當手術后病理顯示縱隔內或肺門淋巴結轉移時,提示患者具有高復發風險。本研究發現當手術前CT提示肺門淋巴結腫大時患者分期較晚,提示患者術后發生復發的概率增高。當前的國際指南中沒有推薦對TI、Ⅱ期腫瘤常規進行術后綜合治療[24-25],是否需要對手術后患者進行輔助治療依據手術中病灶是否完整切除、淋巴結清掃是否徹底及手術后病理是否提示肺門或縱隔淋巴結轉移情況進行綜合分析,尤其對T1b期的患者是否進行輔助化療還存在爭議[26]。本研究中筆者發現病理分級系統與TNM分期在預測腫瘤復發中有部分重疊,但是依據病理分級系統可以更精確地篩選出術后具有高復發風險的患者,通過影像特征與病理分級的對照分析,可以篩選出具有高復發風險的低分化浸潤性肺腺癌,針對此類患者制定合適的治療方案。

本研究存在以下局限性:①本研究是回顧性研究,因為需要結合患者預后情況分析,所以剔除了術前發現其他部位出現轉移的病例,此類患者肺部結節灶的影像特征未納入研究,因此可能存在影像特征的偏倚;②本研究未從影像特征與病理分型相對照的基礎上去研究兩者之間的相關性,從病理分型中筆者發現因為浸潤性肺腺癌的異質性而出現多種病理分型共存的情況,但在病理與影像圖像中是否存在相關性,需要在未來的研究中更進一步與病理醫師溝通,對術后癌灶單獨掃描,與病理切片對照分析,從而尋找兩者之間的相關性;③本研究預后隨訪中僅單純依據患者有無出現復發或死亡時間區分,而忽略了手術后患者有無進行輔助治療等,因此在統計預后情況時沒有考慮術后治療情況對患者預后的影響因素,故患者治療方式不同對預后的影響因素未納入研究范圍。本研究發現患者預后與病理分級存在明顯相關性,在今后的研究中我們可以依據患者T分期及病理分級綜合評估患者預后,從而指導臨床術前治療方式的綜合評估。

綜上所述,手術前CT影像特征可預測非黏液性浸潤性肺腺癌的病理分級及手術預后情況,結合患者吸煙史及CT圖像病灶呈實性結節、病灶最大長徑、同側肺門淋巴結腫大可預測非黏液性浸潤性肺腺癌的病理分級情況,同時可輔助臨床醫師預測患者手術預后情況,指導臨床制定合適的治療方案。