基于多期CT影像組學鑒別卵巢良、惡性腫瘤的臨床應用價值

徐靜雅, 吳樹劍, 范莉芳, 翟建

卵巢腫瘤是婦科常見的腫瘤,根據異常組織分化及侵襲性分為良性、交界性和惡性腫瘤,根據組織來源分為上皮性腫瘤、生殖性腫瘤、性索-間質腫瘤、轉移性腫瘤和其他來源腫瘤[1]。卵巢良性腫瘤預后較好,惡性腫瘤預后較差。卵巢癌的預后取決于臨床早期發現、及時的手術干預和術后的系統管理。相關研究發現,卵巢癌是全世界女性婦科癌癥死亡重要原因,確診5年后的總體生存率僅為47%,Ⅲ期和Ⅳ期患者5年的生存率低于30%[2]。CT影像診斷主要是放射科或臨床醫師依據腫瘤大小、形態、邊界、密度、腫瘤與周圍組織的關系及相關腫瘤抗原指標,對腫瘤的影像特征依賴主觀判斷,且與影像科與臨床的經驗和專業水平相關,缺乏客觀性和重復性,且卵巢良惡性腫瘤的影像特征存在重疊,肉眼難以區分。影像組學主要研究思路是從醫學圖像中提取高通量的定量特征分析疾病,具有客觀性,為婦科腫瘤(尤其是卵巢腫瘤)的臨床相關診療提供一個新的思路。本研究基于多期CT影像組學模型及聯合模型探討其對卵巢良惡性病變的鑒別診斷價值。

材料與方法

1.研究對象

回顧性搜集2018年1月-2022年7月于本院就診的卵巢腫瘤患者。病例納入標準:①術前行腹盆腔CT平掃及增強掃描;②術后病理證實為卵巢單發來源腫瘤;③臨床資料完整;④術前無穿刺和放化療治療史。病例排除標準:①圖像質量差,存在偽影;②合并其他病變;③病變多發。最終本研究共納入326例患者(326個病灶)。

2.檢查方法

所有患者均行腹盆腔CT平掃及增強檢查,檢查前患者禁食6～10 h,檢查前10 min內飲水800～1000 mL,并且對每位受檢者進行呼吸訓練,使用Siemens Somatom Definition Flash雙源CT及Philips螺旋CT,掃描參數:管電壓120 kV,管電流250 mA,層厚、層間距均為5 mm,矩陣37.5 cm×37.5 cm。患者取仰臥位,先行平掃,平掃結束后經肘靜脈以2.5 mL/s流率注射非離子型對比劑(碘佛醇,碘濃度350 mg/mL),劑量1.5 mL/kg,分別在注射對比劑后40～60 s、80～120 s、180～240 s行動脈期、靜脈期及延遲期掃描。

3.CT多期影像組學分析

病灶ROI勾畫及特征提取:圖像均以JPEG格式CT圖像(窗寬250 HU,窗位50 HU)存取。使用ITK-SNAP軟件勾畫,由2位分別具有5年及12年工作經驗的影像科醫師采用雙盲法閱片,并達成一致意見。在橫軸面多期CT圖像上沿最大病灶邊緣勾畫ROI,提取特征(圖1)。由其中1位醫生隨機抽取各30%的病例評估兩位醫師閱片的一致性及可重復性,后由其中1位醫師完成勾畫。

圖1 卵巢腫瘤患者,女,65歲,ITK-SNAP軟件勾畫病灶。a)紅色區域為平掃病灶的ROI;b)紅色區域為動脈期病灶的ROI;c)紅色區域為靜脈期病灶的ROI;d)紅色區域為延遲期病灶的ROI。

采用Pyradiomics軟件提取ROI的特征,將提取特征正則化,采用Spearman相關分析,相關系數大于0.9,保留其一特征,再使用最小絕對收縮與選擇算子(least absolute shrinkage and selection operator,LASSO)回歸算法對組學特征進行降維、篩選,選取非零系數特征與其系數相乘建立各期影像組學標簽。

臨床數據篩選及聯合模型的構建:統計患者年齡、絕經情況、病灶左右、形態、邊界、腫瘤成分、腹水、卵巢腫瘤標記物(CEA、CA199、CA153、CA125、HE4)等基本臨床資料,篩選兩組有統計學意義的指標(P<0.05)參與聯合模型的構建。對于橫軸面多期影像組學特征提取、降維、篩選,構建各期相模型的受試者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線,計算曲線下面積(area under curve,AUC)、敏感度、特異度評估各期相的診斷效能,篩選出優勢期相后,再結合臨床資料構建多因素Logistics回歸模型。制作預測模型列線圖,使用臨床校準曲線評估模型的校準性能,使用臨床決策曲線評估臨床獲益情況。

4.統計學分析

采用SPSS 27.0、Medcalc(20.0)及R(4.2.1)軟件進行統計學分析。對于連續性定量資料符合正態分布者以均值±標準差表示,采用獨立樣本t檢驗進行組間比較;不符合正態分布者以M(Q1,Q3)表示,采用Mann-WhitneyU檢驗進行組間比較。對于分類資料采用行×列表的χ2檢驗或Fisher確切概率法進行組間比較。利用Delong檢驗評估模型間的診斷效能。采用組間相關系數(intraclass correlation coefficient,ICC)評估兩次提取特征組學特征的一致性,ICC>0.8提示一致性較好。以P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

1.一般結果

根據術后病理結果將326例患者分為良性組和惡性組(分類標準參照WHO 2020年卵巢腫瘤分類法)。惡性組182例,其中漿液性囊腺癌114例,轉移瘤17例,黏液性囊腺癌14例,交界性12例(黏液性交界性腫瘤8例,漿液性交界性腫瘤4例),透明細胞癌10例,子宮內膜樣癌9例,粒層細胞瘤4例,非成熟畸胎瘤2例。良性組144例,其中黏液性囊腺瘤52例,漿液性囊腺瘤42例,卵泡膜細胞瘤24例,良性畸胎瘤24例,良性Brenner瘤2例。根據卵巢腫瘤的CT表現將326例患者分為3型:Ⅰ型61例,完全囊性,呈單房或多房,均勻水樣密度,壁薄而規則,無囊內贅生物。Ⅱ型177例,囊實性,包括三個亞型,Ⅱa型95例,以囊性為主(囊性成分>2/3);Ⅱb型49例,混合型(實性成分占1/3～2/3);Ⅱc型33例,以實性成分為主(實性成分>2/3)。Ⅲ型88例,完全實性。

2.兩組臨床資料比較

訓練組及驗證組中卵巢良惡性腫瘤的基本臨床資料見表1,統計學分析結果顯示,病灶的形態、邊界、腫瘤成分及有無腹水差異有統計學意義(P<0.05)。

表1 訓練組及驗證組卵巢良、惡性腫瘤臨床及影像特征比較 (例)

3.多期影像組學特征提取及標簽構建

所有患者CT掃描4期共提取特征108個,將提取特征正則化,采用Spearman相關分析,相關系數大于0.9,保留其一特征, 使用LASSO回歸分析后篩選出平掃、動脈期、靜脈期、延遲期的特征數分別是22、7、10、22個,其特征用于影像組學標簽的評分,由截距加選出的特征乘以各自系數之和所得,結果見圖2?；诙嗥贑T 影像組學篩選后的特征,利用Logistic回歸模型分析診斷效能顯示延遲期的組學特征對模型的貢獻優于其它各期相,訓練組中AUC為0.857,驗證組中AUC為0.838,各期組學標簽的診斷效果見表2。

表2 各期影像組學、臨床模型及聯合模型鑒別卵巢良惡性腫瘤的效能

圖2 基于CT各期相影像組學特征選擇。a) 基于CT各期相影像組學特征的LASSO系數分布圖,使用10倍交叉驗證選擇非零系數特征; b) 根據最小準則(1-se準則)的1個標準誤差,通過交叉驗證選擇LASSO模型中的調優參數(λ);c) 影像組學特征采用Spearman相關分析;d) 篩選出影像組學特征的權重分布圖。

4.構建聯合模型并評估其診斷效能

將CT影像上所表現的形態、邊界、腫瘤成分、腹水與延遲期病灶圖像影像組學標簽建立聯合模型并制作列線圖(圖3),用校準曲線評價聯合模型的擬合度,結果表明擬合度良好(圖4)。各個模型的AUC、準確度、敏感度、特異度、陽性預測值和陰性預測值見圖5、表2。

圖3 基于聯合模型構建的列線圖。HE4:0,陰性;1,陽性。Shape(形態):0,規則;1,不規則。Boundry(邊界):0,清晰;1,不清晰。Ascites(腹水):0,無腹水;1,有腹水。Cysitic or Solid:0,囊性;1,實性;2,囊實性。Rad-score-D:延遲期影像學標簽得分。 圖4 基于臨床模型、延遲期影像組學及聯合模型的校準曲線。fit1:延遲期影像組學模型,fit2:臨床模型,fit3:聯合模型。a)訓練組;b)驗證組。 圖5 基于臨床模型、延遲期影像組學及聯合模型的ROC曲線。a)訓練組;b)驗證組。

討 論

目前,卵巢惡性腫瘤是婦科常見癌癥之一,近幾年不斷改進放化療及手術方法,但患者的總體生存率及預后只是得到輕微改善[3]。早期卵巢癌的5年生存率顯著高于晚期卵巢癌,早期發現、早期診斷、早干預對患者的預后至關重要。尋找一種簡單、高效、微創甚至無創的診斷方法,是診斷卵巢癌急需解決的問題。這年來影像組學的發展,為早期無創診斷卵巢惡性腫瘤提供了新思路,在卵巢腫瘤診斷、治療、預后中也有相關應用[4]。有相關研究已經探討了從醫學圖像提取高通量的數據,能夠精準預測卵巢腫瘤的病理類型、無進展生存時間及總的生存率[5,6]。近年來,已經有多項研究發現,基于CT或MRI圖像的影像組學在卵巢腫瘤的鑒別上具有很高的臨床應用價值[7-10]。丁聰等[7]研究發現HE4結合Radscore的影像組學的列線圖在訓練集及測試集的AUC分別為0.947、0.914,均高于單一模型。Park等[11]利用增強CT圖像提取紋理特征,結果顯示其對卵巢惡性病變的診斷具有較高的靈敏度和特異度。

本研究通過分析326例單發卵巢腫瘤患者的CT平掃、動脈期、靜脈期、延遲期影像數據及相關臨床數據(年齡、腹水、卵巢腫瘤標志物等),多因素研究結果顯示腹水、病灶形態、邊界、腫瘤成分是卵巢惡性腫瘤的獨立危險因素。利用相關性分析及LASSO回歸篩選出平掃、動脈期、靜脈期、延遲期的特征數分別為22、7、10、22個,其特征用于影像組學標簽的評分。利用Logistic回歸構建了有效的預測卵巢良惡性腫瘤性質的影像組學模型圖,在訓練組和驗證組均發現延遲期的AUC值高于其它各期模型。將延遲期影像組學模型與臨床模型構建聯合模型(訓練組AUC:0.870,95%CI:0.824～0.916;驗證組AUC:0.844,95%CI:0.76～0.927),其AUC均高于各期模型。本研究結果顯示在訓練組中延遲期影像組學模型獲得了較高的診斷效能,推測這可能與兩組腫瘤的成分及強化特點有關,卵巢良性腫瘤主要是以囊性成分為主,病理上以卵巢漿液性及黏液性囊腺瘤為主,增強后囊性成分無強化;惡性腫瘤以囊實性或實性成分為主,腫瘤實性部分內含豐富的血管網,增強后實性成分呈不均勻中度或較明顯強化,增強CT多期影像組學都有很高的鑒別診斷價值,查閱文獻發現類似研究較少,后期仍需要進一步研究及病理組織學證實。單一的影像組學模型和臨床模型雖然也獲得了較高的診斷效能,但其總體診斷效能不如聯合模型。影像組學模型有較高的敏感度,漏診率較低;臨床模型有較高的特異度,誤診率低,兩組模型各有一定優勢?；贑T卵巢腫瘤的橫軸面最大截面來分析,是因為病灶圖像易獲取,ROI易勾畫,提取特征復雜性較低、便捷[12]。本研究將復雜的模型簡單化,提高了模型預測準確性,并構建精簡的列線圖模式,可作為無創性決策工具。

本研究與既往研究不同之處:①納入病例數較多,涉及病理組織學范圍較廣;②卵巢腫瘤CT掃描的4期影像特征均納入研究,不局限于平掃或某期圖像,進而評估優勢期相。同時本研究存在以下局限性:①本研究為單中心回顧性研究,樣本選擇可能會出現偏倚;②未發現腫瘤的標記物為獨立危險因素;③僅利用Logistic回歸算法,未涉及其它機器算法(支持向量機等)優化模型;④交界性腫瘤樣本量較少,將其納入惡性組,可能對研究結果有一定影響。

綜上所述,CT掃描延遲期的影像組學特征鑒別卵巢良、惡性腫瘤的效能優于其它期相?；谂R床模型與延遲期的影像組學構建的聯合模型,有較高的診斷效能,具有一定臨床應用價值。