兒童腎上腺神經母細胞瘤CT征象與Ki-67表達的相關性研究

彭騰飛,郝躍文,張鵬,王冬,李政遠,劉燕飛

神經母細胞瘤(neuroblastoma,NB)是兒童常見的惡性實性腫瘤,惡性程度高,確診時多為晚期,尤以發生于腎上腺區病變者為著[1-2]。CT平掃及增強掃描有助于腎上腺神經母細胞瘤(adrenal neuroblastoma,ANB)的早期診斷及預后評估。目前應用最廣泛的增殖細胞標記物之一是增殖細胞核蛋白Ki-67,可定量反映腫瘤細胞的增殖活性,從而用于判斷腫瘤的惡性程度并預見其生物學行為,甚至是獨立的生物學指標[3]。本文旨在探討ANB的CT表現與Ki-67之間的相關性,間接預測ANB的生物學行為和預后。

材料與方法

1.病例資料

回顧性搜集2019年10月至2021年10月在西安市兒童醫院經手術或穿刺病理證實的ANB患兒。病例納入標準:①初診患兒,術前或穿刺前行CT平掃及增強掃描;②CT檢查前未進行任何放化療;③病理證實為ANB。本研究最終納入36例患兒,其中男20例,女 16 例,平均年齡 (24.6±19.7)個月(0.5～84.0個月)。3例表現為陣發性腹痛,1例腹痛伴發熱,2例腹痛伴食欲差,1例發熱,發熱伴跛行、嘔吐、面色蒼白、下肢痛各1例,嘔吐、食欲差各1例;體格檢查發現腹部包塊19例,頭部包塊1例,頸部淋巴結腫大1例,右眼突出及右眼腫脹各1例。

2.CT檢查方法

36例患兒均行腹部CT平掃及增強掃描,部分患兒加掃顱腦、眼眶及胸部CT。CT檢查采用西門子雙源CT(德國Somatom Drive)掃描系統及后處理工作站,掃描參數:100 kV,190 mAs,掃描層厚5 mm,腹部掃描范圍從膈頂至恥骨聯合水平。增強掃描對比劑采用碘海醇(300 mg I/mL),劑量1.5～2 mL/kg,采用高壓注射器經左肘靜脈注入,注射流率為2 mL/s。部分患兒需在掃描前鎮靜,待其睡眠后再進行掃描。

3.圖像分析

由2位從事兒科腹部影像診斷的高年資醫師共同閱片,達成一致意見。需觀察的CT征象包括:①腫瘤最大徑,于動脈期圖像測量腫瘤最大徑線;②形態,規則(類圓形/圓形)或不規則形;③瘤內出血,病灶內CT值>25 HU但未達到鈣化值;④壞死,平掃呈低密度且各期增強均無強化;⑤鈣化,病灶內CT值>100 HU的高密度影;⑥血管包繞,腫瘤包繞血管生長或血管受壓偏離原來中線位置;⑦周圍淋巴結轉移,單個或多個融合淋巴結短徑≥1.5 cm;⑧腎臟侵犯,增強掃描顯示腎臟輪廓模糊;⑨遠處轉移,骨質破壞或臟器強化結節、腫塊。

在腫瘤實性部分放置興趣區(region of interest,ROI),ROI面積>100 mm2,避開血管、壞死囊變、出血和鈣化,測量平掃及增強掃描動脈期腫瘤實性部分的CT值;以上指標各測量3次,取平均值為最終結果。

將Ki-67指數≥25%視為高表達,<25%視為低表達[4]。

5.統計學分析

結 果

1.兩組間一般資料比較

高表達組和低表達組患兒分別為26例和10例,兩組間患兒的年齡、性別及發病部位差異均無統計學意義(P均>0.05,表1)。

表1 高表達組與低表達組ANB患兒的一般資料比較

2.高表達組與低表達組ANB的CT表現

高表達組與低表達ANB在瘤內出血、形態及中線血管包繞上差異有統計學意義(P值分別為0.026、0.008、0.002),兩組間腫瘤鈣化、壞死、周圍淋巴結轉移、腎臟侵犯、遠處轉移及平掃CT值差異均無統計學意義(P均>0.05)。高表達組和低表達組的腫瘤最大徑分別為(9.1±4.2) cm、(5.7±2.6) cm,差異有統計學意義(t=-2.386,P=0.023,表2),增強CT值分別為(93.8±9.8) HU、(79.4±15.7) HU,差異亦有統計學意義(t=-3.326,P=0.002,圖1、2)。

3.CT特征診斷Ki-67高表達ANB的效能

ROC曲線分析結果顯示,中線血管包繞、增強CT值、出血、腫瘤最大徑、形態及參數總聯合診斷Ki-67高表達ANB的曲線下面積分別為0.796、 0.769 、0.715、0.752、0.758及0.915(表3,圖3),增強CT值的臨界值為81.5 HU,腫瘤最大徑的臨界值為9.60 cm。

圖3 中線血管包繞、增強CT值、出血、腫瘤最大徑、形態及參數總聯合診斷Ki-67高表達ANB的ROC曲線。

表3 CT特征診斷Ki-67高表達ANB的效能

討 論

原始神經嵴的交感神經元細胞隨生長移行到各部位,形成了神經母細胞及腎上腺髓質的嗜鉻母細胞,神經母細胞瘤就起源于這些細胞[5-6],其中以腎上腺最多。ANB的臨床表現多樣,常以發熱、咳嗽、腹痛、腹瀉為首發癥狀[7],可伴消瘦、乏力、納差及面色蒼白等全身癥狀,腫瘤還可分泌兒茶酚胺及其衍生物,部分患兒可表現為Cushing綜合征,還可以轉移癥狀為首診,如關節、下肢、顱腦及眼眶腫塊。以上癥狀可單獨出現或與其他癥狀伴隨出現。手術及化療仍是目前臨床治療神經母細胞瘤的主要常規手段[8]。CT對ANB的初診、臨床分期、手術治療方案的選擇及預后判斷等有重要價值[9]。

Ki-67作為增殖細胞相關核抗原,其表達越高提示癌細胞增殖活躍,侵襲能力強[10-11]。Rudolph等[12]對101例神經母細胞瘤進行研究,發現Ki-67可以提供本質上的預后信息。國內黃英等[13]發現Ki-67表達與神經母細胞瘤的病理分型及核分裂指數有關。相關研究發現Ki-67≥25%與人端粒酶逆轉錄酶(human telomerase reverse transcriptase,hTERT)轉錄相關,hTERT的轉錄和腫瘤細胞增殖的增加是神經母細胞瘤的強大預后因素[4]。

增殖活躍的腫瘤新生毛細血管豐富,而這些新生血管未成熟,血管基底膜不完整,對比劑極易通過此類血管進入瘤組織內,使得腫瘤強化顯著。且有研究表明腫瘤的強化程度主要取決于腫瘤新生血管的數目[14],腫瘤的新生血管越多,進入腫瘤組織的對比劑越多,腫瘤的強化程度就越高。本研究結果顯示,較高的增強CT值是AHB預后的高危因素,Ki-67的表達與腫瘤最大強化程度呈正相關,表明強化明顯的腫瘤具有更強的惡性生物學傾向,增加了腫瘤細胞在體內擴散的風險,這對于術前腫瘤分期及臨床治療決策影響重大。

與成人腎上腺腫瘤不同,兒童ANB發現時體積多巨大,常包繞、推移腹部大血管,但浸潤周圍血管少見,并跨越中線向對側腹腔生長[15-16]。本研究中高表達組跨越中線血管腫瘤部分直徑范圍為0.9～4.3 cm,均值為(2.55±0.96) cm,與Ki-67值之間無相關性。ROC曲線分析結果顯示,中線血管包繞、腫瘤最大徑及形態指標診斷Ki-67高表達ANB的特異度較高(均大于90%),但敏感度較低,增強CT值的診斷敏感度較高(96.2%),但特異度低(60%)。鑒于此,筆者進一步聯合所有參數,結果表明參數總聯合在不明顯降低診斷敏感度的基礎上可大幅度提高診斷的特異度(90.0%)。

本研究存在以下局限性: 首先,本研究樣本量較少,組間樣本差異較大,隨著樣本量擴大將延續Ki-67兩組患兒術后療效隨訪的研究;其次,CT掃描具有一定輻射危害,今后需研究小兒個體化低劑量CT檢查(包括虛擬平掃的應用)及增強高壓注射器流率的安全規范。

綜上所述,CT對ANB能早期做出定性診斷,且其征象與增殖指數有一定關系,對于初診患兒,當腫塊形態不規則、最大徑超過9.6 cm、增強CT值超過81.5 HU、腫塊內出血且伴有中線血管包繞征時,可高度提示腫瘤細胞增殖較強,本研究結論可為臨床制訂手術方案、預測預后及觀察療效提供重要依據。