自擬益氣養血方對急性白血病化療后粒細胞缺乏的療效分析

俞方泉 羅信國 王 莉 蔣志勇 朱 艷 葉虹位

急性白血病（acute leukemia，AL）是一種源于造血干細胞的惡性克隆性疾病，多有感染、貧血、出血以及臟器浸潤等征象出現[1]。目前，AL 的治療仍以化療為主。化療后粒細胞缺乏（簡稱粒缺）的出現是評判一個化療療程是否達到有效治療量的關鍵指標，提示機體免疫功能處于極度低下狀態，容易發生感染等嚴重并發癥。粒缺伴感染是影響化療療效、甚至是導致患者病死的重要因素[2]。目前粒缺以粒細胞集落刺激因子（granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF）治療為主，據報道AL 化療后粒缺恢復時間大約需10～18 d[3-4]，初次誘導治療后粒缺恢復時間可能會更長[5]；而眾多研究發現，中西醫聯合用藥能更快促進粒缺恢復[6-9]。本文就AL 初次誘導化療后粒缺階段的中醫藥聯合干預治療對加快粒缺的恢復以及降低感染的發生進行研究，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2020 年6 月至2022 年12 月在浙江省金華市人民醫院接受初次誘導化療治療的急性髓系白血?。╝cute myelogenous leukemia，AML）及急性淋巴細胞白血?。╝cute lymphoblastic leukemia，ALL）患者各40 例，再按照隨機數字表法將其各分為觀察組、對照組，每組20 例。研究方案經浙江省金華市人民醫院倫理委員會審查通過，倫理審批編號：IRB-2021027-R。

1.2 診斷標準 AL 的診斷參照2016 年世界衛生組織關于急性白血病分類中的有關標準[10]。感染的診斷標準參照2001 年衛生部《醫院感染診斷標準》擬定[11]，進入粒缺階段：（1）出現發熱（≥38.0 ℃），并排除白血病本身及輸血、藥物等因素所致；（2）排除其他因素所致，有明確癥狀和體征，檢查提示感染者；（3）留取標本明確有病原體感染。符合上述其中一項即診斷為感染。

1.3 納入標準 （1）符合上述AL（非急性早幼粒細胞白血病）疾病診斷標準，且確診后進行初次誘導化療治療患者；（2）經誘導化療后出現粒缺，即中性粒細胞＜0.5×109/L；（3）年齡18～85 歲；（4）自愿參加研究，在入組前均簽署知情同意書；（5）符合《中藥新藥臨床研究指導原則》[12]中氣血兩虛型患者。

1.4 排除標準 （1）妊娠、哺乳期婦女；（2）嚴重心、腦、肺、肝、腎疾病或精神疾病患者；（3）合并嚴重感染，同時患有其他出血性疾病或惡性疾病患者。

1.5 治療方法 入組AML 患者參照《中國成人急性髓系白血?。ǚ羌毙栽缬琢＜毎籽。┰\療指南（2021 年版）》[13]選擇以蒽環類藥物、阿糖胞苷組成的IA 或DA 方案為主要誘導化療方案治療；ALL 患者參照《中國成人急性淋巴細胞白血病診斷與治療指南（2021 年版）》[14]選擇以長春堿類、蒽環類藥物、糖皮質激素、環磷酰胺、門冬酰胺酶組成的VDCLP 方案或Hyper-CVAD 方案為主要誘導化療方案治療。待入組患者化療后進入粒缺階段，對照組予以GCSF 針即重組人粒細胞刺激因子注射液（欣粒生，北京四環生物制藥有限公司，規格：150 μg/支，批號20220820）300 μg/m2，每日一次，皮下注射或靜脈滴注促進粒細胞生成治療；出現感染時參照《中國中性粒細胞缺乏伴發熱患者抗菌藥物臨床應用指南（2020 版）》[15]進行抗生素降階梯或聯合治療。本研究所有納入患者皆觀察至脫離粒缺期（中性粒細胞≥0.5×109/L）而停止數據收集。

觀察組在對照組治療基礎上加用中藥湯劑自擬益氣養血方加減化裁促進粒細胞恢復。擬方：黃芪30 g，炒白術15 g，防風9 g，山萸肉、山藥、熟地黃各30 g，生地黃18 g，當歸12 g，牡丹皮15 g，陳皮10 g，炙甘草6 g。隨癥加減：惡心嘔吐者，加姜半夏、竹茹各10 g；納呆食少者，加焦山楂、焦神曲各15 g，雞內金10 g；腹瀉便溏者，加肉豆蔻、五味子各10 g；腰膝酸軟甚者，加炒杜仲15 g，川牛膝10 g；高熱者，加生石膏30 g，水牛角15 g，連翹10 g；合并皮膚瘀斑、口腔血皰等明顯出血傾向者，加仙鶴草、茜草各15 g，藕節炭10 g。中藥均由本研究承擔醫院中藥房提供并統一煎藥，每日1 劑，分早晚兩次飯后溫服，直至粒缺恢復。

1.6 觀察指標

1.6.1 血象指標 記錄入組患者化療前初次血常規指標，包括白細胞、中性粒細胞、血紅蛋白及血小板數值。監測粒缺階段患者中性粒細胞數值變化（血常規每日復查或隔日復查），觀察粒缺持續天數以及中性粒細胞最低值變化。

1.6.2 感染指標 記錄入組患者進入粒缺階段時出現的感染發生情況，記錄發熱持續天數、發熱次數、感染部位以及明確病原菌感染情況。

1.6.3 中醫證候積分 分別于治療前后，根據《中藥新藥臨床研究指導原則》[12]及《22 個專業95 個病種中醫診療方案》[16]，采用計分法評價入組患者的中醫證候積分，主癥包括神疲乏力、心悸氣短、納呆食少、腰膝酸軟4 項，次癥包括面色少華、動易汗出、潮熱盜汗、舌淡脈細4 項，根據嚴重程度（無、輕度、中度、重度），主癥分別計為0 分、2 分、4 分、6 分，次癥分別計為0 分、1 分、2 分、3 分。主癥和次癥總積分之和為中醫證候總積分。

1.7 療效標準 根據《血液病診斷與治療標準》[17]及《22 個專業95 個病種中醫診療方案》[16]分別判定西醫疾病療效及中醫證候療效。

1.7.1 西醫療效標準 完全緩解：臨床無白血病細胞浸潤所致的癥狀及體征；且血紅蛋白男性≥100 g/L、女性≥90 g/L，血小板計數≥100×109/L，中性粒細胞≥1.5×109/L，外周血白細胞分類無白血病細胞；骨髓中原始+幼稚細胞≤5%。部分緩解：骨髓中原始+幼稚細胞＞5%而≤20%，或臨床、血常規中有一項未達到完全緩解。未緩解：未達到上述標準。總有效率=完全緩解+部分緩解。

1.7.2 中醫療效標準 顯效：中醫癥狀改善，評分降低≥70%；有效：中醫癥狀改善，評分降低≥30%；無效：無明顯改善，甚至更差，評分下降＜30%?？傆行?顯效率+有效率。

1.8 統計學方法 應用SPSS 22.0 軟件進行統計分析，符合正態分布的計量資料以均數±標準差（±s）表示，不符合正態分布的計量資料以中位數（四分位數間距）[M（Q）]表示，統計分析包括組內前后比較及組間比較，符合正態分布數據采用配對樣本t 檢驗和單因素方差分析，不符合正態分布數據采用秩和檢驗，計數資料以例（%）表示，采用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 四組AL 患者一般資料比較 AML 組男18 例、女22 例，其中M0、M1、M2、M4、M5 分型分別有1、3、17、3、16 例，年齡19～81（52.00±15.75）歲；AML 對照組男7 例、女13 例，年齡23～78（51.70±15.42）歲；AML 觀察組男11 例、女9 例，年齡19～81（52.30±16.46）歲。ALL 組男23 例、女17 例，其中B-ALL 32例、T-ALL 8 例，年齡18～79（49.45±16.33）歲；ALL對照組男12 例、女8 例，年齡18～74（48.65±16.37）歲；ALL 觀察組男11 例、女9 例，年齡20～79（50.25±17.09）歲。AML 對照組與觀察組、ALL 對照組與觀察組間一般資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。

2.2 四組AL 患者治療前后中性粒細胞變化比較治療前，AML 觀察組與AML 對照組、ALL 觀察組與ALL 對照組患者初診血常規比較，差異無統計學意義（P＞0.05）（見表1）。AML 觀察組及ALL 觀察組粒缺治療后粒缺持續時間、中性粒細胞最低值明顯高于其對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表1 四組AL 患者治療前血常規比較

表2 四組AL 患者治療后粒缺持續天數及中性粒細胞最低值比較

2.3 四組AL 患者感染相關指標比較 AML 觀察組與ALL 觀察組粒缺治療后發熱持續天數、發熱次數及感染率均少于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 四組AL 患者治療后發熱持續天數、發熱次數及感染情況比較

入組患者中對照組的總感染率為85%（34/40），明顯高于觀察組的總感染率50%（20/40）。其中對照組病原體共檢出12 例，熱帶念珠菌2 例，肺孢子菌2例，紅綬曲霉1 例，科氏葡萄球菌1 例，白色念珠菌1例，人類皰疹病毒1 型1 例，吲哚金黃桿菌1 例，屎腸球菌1 例，毛霉菌1 例，大腸埃希菌1 例；感染部位主要涉及肺部、血行、腸道、口腔黏膜、上呼吸道、顏面皮膚、軟組織、泌尿道等。觀察組病原體共檢出7例，其中熱帶念珠菌1 例，銅綠假單胞菌1 例，黃金葡萄球菌1 例，大腸埃希菌1 例，白色念珠菌1 例，人葡萄球菌1 例，肺孢子蟲菌1 例；感染部位主要涉及血行、肺部、上呼吸道、腸道等。

2.4 四組AL 患者治療前后中醫證候評分比較 治療前，AML 觀察組與AML 對照組、ALL 觀察組與ALL 對照組組間中醫證候積分比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。粒缺治療后，四組患者中醫證候積分較治療前均有明顯下降（P＜0.05），且觀察組治療后積分明顯低于對照組（P＜0.05）。見表4。

表4 四組AL 患者治療前后中醫證候評分比較（分，±s）

表4 四組AL 患者治療前后中醫證候評分比較（分，±s）

注：對照組粒缺期予以粒細胞集落刺激因子治療；觀察組粒缺期予以粒細胞集落刺激因子聯合自擬益氣養血方治療；AL 為急性白血??；AML為急性髓系白血?。籄LL 為急性淋巴細胞白血??；與本組治療前比較，aP＜0.05；與對照組治療后比較，bP＜0.05

組別AML 對照組治療前治療后AML 觀察組治療前治療后ALL 對照組治療前治療后ALL 觀察組治療前治療后例數20神疲乏力心悸氣短納呆食少腰膝酸軟面色少華動易汗出潮熱盜汗舌淡脈細總分5.10±1.21 2.10±1.52a 4.40±1.39 2.00±1.84a 3.00±2.10 1.70±1.49a 4.10±2.00 1.80±1.82a 2.30±0.66 0.90±0.79a 1.80±1.15 0.75±0.85a 1.95±1.00 0.75±0.91a 2.20±0.70 1.15±0.88a 24.85±8.04 11.15±8.66a 20 4.90±1.77 0.60±1.14ab 4.70±1.75 0.40±0.82ab 3.70±2.36 0.40±0.82ab 4.00±2.15 0.40±0.82ab 2.20±1.06 0.30±0.57ab 2.20±1.01 0.15±0.37ab 1.60±1.00 0.15±0.37ab 2.00±0.92 0.25±0.55ab 25.30±10.67 2.65±4.36ab 20 4.40±2.01 1.90±1.77a 4.20±2.04 2.30±1.98a 3.20±2.09 1.40±1.47a 3.60±2.01 1.50±1.57a 2.10±0.97 0.85±0.88a 1.70±1.22 1.05±1.00a 1.70±1.17 0.60±0.68a 1.95±1.00 0.95±0.89a 22.85±11.20 10.55±9.56a 20 4.30±1.87 0.50±0.89ab 4.20±1.94 0.60±0.94ab 2.90±2.55 0.40±0.82ab 3.50±1.93 0.50±0.89ab 1.80±1.11 0.20±0.41ab 1.70±1.13 0.20±0.41ab 1.75±0.91 0.15±0.37ab 1.95±0.95 0.20±0.41ab 22.10±10.92 2.75±3.81ab

2.5 四組AL 患者治療后西醫療效比較 經誘導化療及升白治療后評估兩組西醫療效，AML 觀察組總有效率90.00%（18/20）；AML 對照組總有效率90.00%（18/20），兩組總有效率比較差異無統計學意義（P＞0.05）。ALL 觀察組總有效率85.00%（17/20）；ALL 對照組總有效率80.00%（16/20），兩組總有效率比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表5。

表5 四組AL 患者治療后西醫療效比較[例（%）]

2.6 四組AL 患者治療后中醫療效比較 治療后，AML 觀察組中醫證候的總有效率95.00%（19/20），對照組的總有效率90.00%（18/20），兩組比較差異無統計學意義（P＞0.05）；但觀察組顯效率85.00%（17/20），明顯高于對照組35.00%（7/20），差異有統計學意義（P＜0.05）。ALL 觀察組總有效率95.00%（19/20），對照組總有效率80.00%（16/20），兩組比較差異無統計學意義（P＞0.05）；觀察組顯效率90.00%（18/20），亦明顯高于對照組40.00%（8/20），差異有統計學意義（P＜0.05）。見表6。

表6 四組AL 患者治療后中醫療效比較[例（%）]

3 討 論

根據AL 臨證特點，可將其歸屬為“急勞”“髓毒”“虛勞”“血證”等范疇[18]。近年來中醫藥在AL 化療后骨髓抑制期得到了廣泛應用，多項研究發現中醫藥治療能夠刺激骨髓造血，提高免疫力，減少相關并發癥[6-8，19]。中醫理論認為，化療后粒缺屬于“虛勞”范疇，處于本虛階段，化療藥物具有一定毒性，可損血耗氣，傷及臟腑，嚴重影響腎精、脾胃運化功能，以益氣養血，健脾補肝益腎為治療大法[20-21]。本研究自擬益氣養血方從六味地黃丸聯合玉屏風散加減化裁而來，方中炙黃芪、炒白術主入脾肺二經，功在大補中氣，使氣血生化有源，顯著提高機體免疫功能，產生扶正抗癌之效，加之防風疏風調表，勝濕止痛，合之為玉屏風散，共奏益氣固表止虛汗之功；熟地黃滋陰補腎、益精填髓，山萸肉滋腎填精、養陰潤燥，山藥補益脾陰、亦能固腎，三藥配合，肝腎脾三臟并補；生地黃益陰生津、清熱止血、滋陰涼血；當歸主入血分，功在養血活血、和血和營、散瘀通脈，使補中有動，行中有補；丹皮清泄虛熱、佐制諸補；陳皮重在調暢氣機、行氣化痰、健脾消食；甘草調和諸藥。全方諸藥配伍，補虛扶正為主，佐以疏調透邪，共奏益氣養血、補肝滋腎健脾、養陰生津理氣清熱之效。

本研究結果顯示，加用自擬益氣養血方治療成人AL 化療后粒缺期明顯縮短，骨髓抑制程度減輕，感染發生率下降，發熱持續天數縮短、發熱次數減少，中醫證候評分降低、生活質量明顯提高。現代藥理研究發現，組方中藥物有利于促進造血細胞的生成[6，9]。其中黃芪能增強機體免疫功能，并促進骨髓中紅系和粒系祖細胞的生成；當歸能減少造血干細胞表面的黏附分子，有利于血細胞進入循環池，改善骨髓造血微環境，增加血細胞數目；熟地可提高骨髓中有核細胞數量，對放化療導致的血三系減少均有較好的治療作用；白術亦可促進紅細胞增殖，并具有增強免疫作用；山萸肉、生地黃等可促進造血干細胞的增殖，拮抗化療引起的骨髓抑制，促進粒缺的恢復；甘草對免疫功能亦有促進作用。安娜等[21]運用數據挖掘技術研究中醫藥治療AL 化療后骨髓抑制期的臨床用藥規律，發現臨床報道中使用頻次數排序居前10 位的藥物分別為黃芪、當歸、甘草、茯苓、生地黃、白術、白花蛇舌草、白芍、麥冬和山茱萸，主要為益氣養血類補虛藥；亦提示臨床中醫師治療AL 化療后骨髓抑制多以益氣健脾、滋陰補血等扶助正氣為主要治法。

綜上所述，本研究結果顯示粒缺期聯合應用中藥湯劑可明顯促進粒細胞恢復，減少感染等相關并發癥，提高患者生活質量，值得臨床推廣使用。