高壓氧同步艙內經顱直流電刺激治療卒中后疲勞的臨床研究

鄭雙雙,滕進忠,曾小平 ,夏昆 ,黎普剛

卒中后疲勞(post-stroke fatigue, PSF)是腦卒中常見并發癥,常伴發抑郁焦慮情緒和睡眠障礙,嚴重影響患者的功能康復及遠期預后[1-2]。目前研究顯示PSF是腦卒中后腦組織損傷、神經功能缺損、心理和行為等多種因素綜合作用的結果,缺乏單一有效的治療措施[3-6]。研究發現高壓氧可改善卒中后抑郁情緒,同時改善患者神經功能及日常生活能力[7-9]。吳麗敏等[10]研究發現高壓氧治療能夠降低慢性疲勞綜合征患者的疲勞評分,緩解慢性疲勞綜合征的相關癥狀。經顱直流電刺激(transcranial direct current stimulation, tDCS) 是一種新興的無創腦調控技術,近幾年研究顯示tDCS可以改善PSF患者的疲勞程度[11-13]。Gyawali 等[14-17]研究發現PSF發生可能與細胞炎性因子:血清C反應蛋白(C-reactive protein, CRP)、白細胞介素-6(Interleukin-6, IL-6)、血清白細胞介素-1β(interleukin-1β, IL-1β)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)等濃度變化相關。本研究擬采用高壓氧同步艙內經顱直流電刺激治療卒中后疲勞,探討疲勞程度與血清炎性因子水平的相關性,力求為PSF患者建立一種安全有效的治療方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2021年6月～2022年11月在我院康復醫學科和神經內科住院的PSF患者90例,納入標準:符合2018版《中國急性缺血性腦卒中診治指南》中缺血性腦卒中的診斷標準[18],并且經頭顱MRI和(或)CT證實,病程1～6個月;符合PSF診斷[19]:有疲勞癥狀:疲勞嚴重度量表(fatigue severity scale, FSS)≥27分,多維疲勞量表(multidimensional fatigue inventory, MFI-20)≥50分;神志清醒,可配合問卷的回答或可自已填寫量表;年齡35～80歲。排除標準:合并有嚴重心、肝、脾、肺、腎等臟器的疾病及中重度感染者;拒絕入組或合并因較嚴重認知障礙及完全性失語不能配合者;存在嚴重抑郁,漢密爾頓抑郁量表評分≥24分;存在高壓氧治療及經顱直流電刺激治療禁忌癥者。剔除標準:患者轉院或家屬提出退出治療;接受治療過程中出現嚴重并發癥而終止治療者等。采用抽簽法將患者分為3組,每組30例。3組一般資料比較差異無統計學意義。見表1。

表1 3組一般資料比較

1.2 方法 A組給予腦卒中常規對癥支持治療和康復訓練,B組在A組治療基礎上加用高壓氧同步艙內經顱直流電刺激治療,C組在A組治療基礎上加用高壓氧同步艙內經顱直流電假刺激治療。①康復訓練:包含患肢良肢位擺放、關節活動訓練、肌肉力量訓練、平衡能力訓練、ADL訓練等。主被動訓練1次/d,40min/次,5d/周,療程4周。②高壓氧治療:治療壓力1.6ATA,每天1次,每次90min(穩壓吸氧方案:升壓吸空氣10 min→穩壓階段吸氧 30 min→吸空氣5 min→吸氧 30 min→減壓不吸氧15 min),5d/周,療程4周。③經顱直流電刺激[13]:前額葉背外側 (dorsolateral prefrontal codex,DLPFC)區定位采用國際腦電圖 10-20 系統,DLPFC 區位于F3和F4 電極處。陽極位于左眶額葉,陰極位于右側 DLPFC。高壓氧穩壓吸氧階段開始刺激,刺激量為1000～2000μA,每天1次,5d/周,療程4周。④經顱直流電假刺激[11]:給予非常短暫的直流電刺激(15s),僅使被試產生與真刺激相同的主觀感覺,而對照假刺激的電極放置模式同其相應的真刺激的放置模式一致。

1.3 評定標準 ①不良反應:在高壓氧及經顱直流電刺激治療過程中及治療后,觀察并記錄3組患者的不良反應,包括有無局部疼痛、瘙癢、頭痛、耳鳴、耳痛、聽力障礙、癲癇發作、頭暈癥狀明顯加重等任何不適情況,所有研究對象基線期無此類癥狀。②療效評價:治療前后采用FSS及MFI-20評定患者的疲勞程度。FSS評分共有9個條目,7個分值點評價,總分63分,分值越高代表疲勞程度越重;MFI-20評分共有20個條目,每個維度各有4個條目。總分范圍為20～100分。總分越高,說明疲勞程度越高。③血清炎癥因子濃度檢測:治療前后分別采集3組患者的血液標本5ml,在3000r/min下離心分離血清,分離的血清在-70℃下保存。采用酶聯免疫吸附試驗檢測血清CRP、IL-1β、IL-6、TNF-α水平。

2 結果

3組患者均完成研究,無脫落。不良反應監測情況:高壓氧同步艙內經顱直流電刺激治療過程中2例患者出現耳痛,其中1例在高壓氧艙內同步進行經顱直流電刺激時出現,予停止經顱直流電刺激治療后癥狀緩解。另1例在經顱直流電刺激治療結束后,在高壓氧艙內出現,停止治療休息后緩解。

治療前,3組FSS及MFI-20評分比較差異無統計學意義。治療后,A組FSS及MFI-20評分與治療前相比有下降趨勢,但差異無統計學意義,B組和C組的FSS及MFI-20評分均較治療前及A組下降(均P<0.05),且B組低于C組(P<0.05)。見表2。

表2 3組治療前后FSS及MFI-20評分比較 分,

治療前,3組血清CRP、IL-1β、IL-6、TNF-α濃度組間比較差異無統計學意義。治療4周后,3組血清CRP、IL-1β、IL-6、TNF-α濃度均較治療前降低(P<0.05)。治療后,3組血清CRP濃度比較差異無統計學意義;B組和C組的IL-1β、IL-6、TNF-α濃度均低于A組(均P<0.05),且B組低于C組(P<0.05)。見表3。

表3 3組治療前后血清炎癥因子濃度比較

治療4周后,B組的IL-1β、TNF-α、IL-6濃度與對應時間的FSS評分、MFI-20評分相關性分析均呈正相關。見表4,圖1。

圖1 B組治療4周后IL-1β、TNF-α、IL-6濃度與對應時間的FSS評分、MFI-20評分的相關性

表4 B組IL-1β、TNF-α、IL-6濃度與FSS評分、MFI-20評分的相關性分析

3 討論

PSF是一種病理性、慢性、持續性的軀體乏力和精神乏力的綜合征,發病率高,嚴重影響患者的神經功能恢復及生活質量。其發病機制復雜,治療療效個體差異較大,綜合治療是PSF治療的發展方向[20]。

1965年Ingvar等[21]學者首次應用高壓氧治療缺血性腦卒中患者,隨著研究深入,高壓氧已被廣泛用于缺血性腦卒中的治療。研究發現高壓氧可改善缺血性腦卒中患者神經功能,提高患者日常生活能力[22-24]。Liang等[7]研究證實高壓氧能夠改善卒中后抑郁。吳麗敏等[10]研究發現高壓氧可緩解慢性疲勞綜合征的疲勞癥狀。Kitala等[25]發現高壓氧可改善新冠病毒感染后的疲勞、乏力和緊張焦慮情緒。但目前高壓氧應用于卒中后疲勞研究報道甚少。

tDCS是一種新興的無創腦調控技術,因其無創、便攜、易操作、低成本等突出優點,在各種神經和精神疾病的研究中已取得一定的成果[26]。研究顯示tDCS可改善卒中患者運動功能[26-27],改善抑郁癥患者抑郁癥狀[28]。tDCS亦可改善多發性硬化患者的疲勞癥狀[29]。

本研究應用高壓氧同步艙內經顱直流電刺激治療PSF患者,研究分組時特意設置了高壓氧聯合艙內經顱直流電假刺激組,能更好地比較單獨治療與聯合治療的臨床療效。FSS主要用于評價腦卒中患者當前疲勞狀況的單維度量表。MFI-20不僅可進行全方面疲勞的評定,而且可將某個維度單獨抽出來進行評定,對總體疲勞的評定更有意義。因此我們同時采用FSS和MFI-20來評定PSF患者的疲勞程度,能夠綜合多維度評定疲勞程度,提高研究可信度。結果顯示A組經過常規治療后疲勞程度改善不明顯,提示常規治療PSF效果不佳。經治療4周后B組和C組的FSS評分、MFI-20評分均低于A組,且B組評分最低,表明高壓氧聯合 tDCS治療PSF療效明顯高于單純高壓氧治療和常規治療。Dong等[11]研究證實tDCS可有效降低卒中后的疲勞程度,改善患者的運動功能和日常生活能力。Sun等[12]進行的一項隨機雙盲臨床試驗結果顯示,tDCS治療PSF臨床效果顯著。安全性方面,Kolmos等[30]研究tDCS是一種安全的治療方法,可用于卒中患者的康復治療。Dong等[11]研究中,tDCS治療過程中僅7.69%的患者有輕度瘙癢,無明顯其他不適。De等[13]的研究中僅1例患者在tDCS治療過程中出現局部刺痛,停止治療后好轉。鄧明其等[31]研究中有2例出現頭痛頭暈癥狀。高壓氧治療最常見的不良反應是中耳氣壓傷,研究顯示低壓力治療中耳氣壓傷等不良反應發生率低,安全性更高[32]。因此本研究高壓氧壓力選擇1.6ATA,以減少不良反應發生。我們研究中監測到高壓氧聯合艙內tDCS治療過程中僅2例患者出現耳痛,停止治療休息后緩解,提示高壓氧艙內同步進行經顱直流電刺激治療安全性較高。

盡管PSF發病機制尚不明確,但細胞炎性因子學說可能是其重要機制。Zeng等[33]研究發現腦卒中患者的血清IL-6、IL-8和TNF-α水平顯著升高。Ormstad等[34]研究發現卒中患者IL-1β水平與卒中6個月后的疲勞程度呈正相關。Gyawali等[14]研究顯示PSF與血清CRP、IL-6存在相關性。Kutlubaev等[35]薈萃分析發現IL-6、IL-1β與卒中后疲勞程度相關。Wen等[16]發現PSF與IL-1β、IL-6、TNF-α濃度相關。孫瑞等[36]研究發現經過治療后PSF患者的IL-1β、TNF-α、CRP濃度下降,且PSF疲勞癥狀改善與IL-1β、TNF-α、CRP濃度成正相關。李慧仙等[22]研究發現患者神經功能改善與血清IL-1β、IL-6、TNF-α濃度下降相關。劉岱等[37]研究發現,高壓氧治療能有效減輕重型顱腦損傷患者的氧化應激損傷和炎癥反應,治療后患者的CRP、TNF-α、IL-6濃度明顯下降。本研究結果顯示,經治療后,3組血清CRP濃度比較無明顯差異,這與其他部分研究結果不一致,可能與樣本量偏少或其他干擾因素有關。通過相關性分析顯示,IL-1β、IL-6、TNF-α濃度與FSS評分、MFI-20評分呈正相關。提示疲勞程度減輕可能與IL-1β、IL-6、TNF-α濃度下降存在相關性。

綜上所述,高壓氧艙內同步進行經顱直流電刺激治療能有效改善PSF患者的疲勞程度, 其機制可能與血清炎性因子濃度降低有關。但本研究為探索性研究,樣本量小,且部分患者基礎疾病多,可能對結果產生一定影響,需進一步多中心大樣本研究證實。