急性肺栓塞面積與D-二聚體、右心功能障礙和短期死亡風險相關(guān)性分析

張詩盈，趙佳，趙玉霞，徐琳，余慧雯，李春潔，車京津

（1.天津醫(yī)科大學第二醫(yī)院心臟科，天津市心血管病離子與分子機能重點實驗室，天津心臟病學研究所，天津 300211；2.天津市胸科醫(yī)院急診科，天津 300222;3.天津醫(yī)科大學第二臨床醫(yī)學院，天津 300211）

急性肺動脈栓塞（acute pulmonary embolism，APE）是脫落的血栓或其他物質(zhì)阻塞肺動脈或其分支的臨床和病理生理綜合征[1]。2019 年歐洲心臟病學會（ESC）肺栓塞指南中的流行病數(shù)據(jù)顯示，肺動脈栓塞的年發(fā)病率約為39~115/10 萬人，是僅次于心肌梗死和卒中的第三大心血管死亡原因[2-3]。血漿D-二聚體常與Wells 評分等工具聯(lián)合用于首診時初步評估急性胸痛患者。雖然D-二聚體在診斷APE 過程中往往表現(xiàn)出較低的特異性，但亦有證據(jù)顯示，D-二聚體水平可預測肺動脈阻塞指數(shù)以及院內(nèi)死亡風險[4-5]。N 末端B 型利鈉肽前體（NT-proBNP）可反映APE 發(fā)生時的右心代償功能。大量證據(jù)表明高NT-proBNP 水平往往預示著APE 不良臨床結(jié)局，如溶栓失敗、靜脈血栓栓塞復發(fā)等[6-8]；肺動脈血栓阻塞可導致嚴重肺動脈阻塞，右心負荷急劇增加，進而導致右心室衰竭、循環(huán)衰竭甚至死亡[9]。因此，為探究APE 患者的栓塞面積大小對D-二聚體水平、右心功能以及30 d 內(nèi)死亡風險產(chǎn)生的影響，本研究進行回顧性分析。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究連續(xù)收集天津醫(yī)科大學第二醫(yī)院和天津市胸科醫(yī)院2018 年9 月—2021 年6 月因胸痛或D-二聚體水平升高及APE 住院的患者377 例。入選標準：（1）發(fā)病時間至確診時間<14 d。（2）入院前后48 h 內(nèi)完成CT 肺動脈造影（CTPA）檢查。排除標準：（1）CTPA 顯示偏心附著、鈣化栓子；管腔突然變細或截斷；管腔狹窄后擴張等慢性肺血栓栓塞征象[10]。（2）心臟彩超提示存在慢性左心衰竭、擴張性心肌病或肺動脈增寬伴隨右心室肥厚等慢性肺源性心臟病征象[11]。（3）入院前接受長期抗凝治療。所有入選人群的最終診斷結(jié)果依據(jù)CTPA 檢查，確診APE 后的診療策略依據(jù)2019 年ESC 急性肺動脈血栓栓塞癥診斷治療指南[10]。

1.2 方法

1.2.1 觀察指標 所有入選患者收集基線臨床資料，包括基本信息（如年齡、性別等）、發(fā)病情況（如發(fā)病時間、住院時間、收縮壓、心率、血氧飽和度等）、個人史和既往史（如吸煙史、卒中史、既往肺栓塞史、下肢深靜脈血栓形成史等）、實驗室及輔助檢查（D-二聚體水平、NT-proBNP 水平、肌鈣蛋白Ⅰ水平、CTPA 檢查結(jié)果、心臟彩超檢查結(jié)果、雙下肢深靜脈彩超結(jié)果等）。

1.2.2 肺動脈栓塞面積與短期死亡風險的分組依據(jù) 根據(jù)2019 年ESC制定的急性肺栓塞診斷和管理指南中的CTPA 影像學診斷標準[10]，首先按照CTPA 影像所示肺動脈內(nèi)是否存在血栓栓塞，將所有入選患者分為：確診APE 組，判定指標為CTPA檢查結(jié)果可見肺動脈管腔中央造影劑充盈缺損、管腔擴張或非擴張[12]，若未滿足上述指標，則判定為排除APE 組。在APE 組患者中，進一步根據(jù)CTPA 所顯示的肺動脈內(nèi)栓子最先出現(xiàn)的血管部位將患者分為[13-14]：（1）大面積APE 組，即血栓最先累及主肺動脈或左/右肺動脈干或同時累及2 個及以上肺葉動脈。（2）局部APE 組，即血栓僅累及左/右肺動脈末端或單個肺葉動脈或肺段動脈。所有APE 患者根據(jù)簡化版PESI 臨床模型（Simplified pulmonary embolism severity index，sPESI 評分）評估確診APE后30 d 內(nèi)死亡風險[15-16]，確診APE 患者的短期死亡風險分組為：（1）得分<1 分為短期低死亡風險組。（2）得分≥1 分則為短期高死亡風險組。

1.2.3 右心功能障礙評估 NT-proBNP 是心臟功能生物標志物，根據(jù)2022 年BNP 及NT-proBNP 實驗室檢測與臨床應用中國專家共識[17]，所有納入人群根據(jù)NT-proBNP 年齡分層水平評估是否合并急性右心功能障礙，低于年齡分層水平判定為<年齡矯正后正常高值組，否則判定為≥年齡矯正后正常高值組。年齡分層水平具體如下：<50 歲患者，NT-proBNP>450 ng/L；50~75 歲患者，NT-proBNP>900 ng/L；>75 歲患者，NT-proBNP>1 800 ng/L。

1.3 統(tǒng)計學處理 采用SPSS26 軟件進行數(shù)據(jù)分析。正態(tài)分布的計量資料以±s 表示，組間比較用兩獨立樣本t 檢驗或方差分析；非正態(tài)分布的計量資料采用中位數(shù)和四分位數(shù)間距[M（P25，P75）]表示，組間比較用Mann-Whitney U 檢驗。計數(shù)資料以頻數(shù)或率表示，組間構(gòu)成比較用χ2檢驗或Fisher 精確概率檢驗。使用二元邏輯回歸方程分析D-二聚體水平對栓塞面積的關(guān)聯(lián)程度。繪制受試者工作特征（ROC）曲線、計算ROC 曲線下面積和坐標點用于分析指示因子對大面積APE 的識別價值。P<0.05 為差異存在統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 大面積APE 組與局部APE 組的基線資料比較 本研究共納入患者377 例，其中大面積APE 患者為146 例（44.00%），局部APE 患者192 例（56.00%）。大面積APE 組的D-二聚體、NT-proBNP、RVD/LVD及肺動脈壓（pulmonary artery pressure，PAP) 水平等與局部APE 組相比存在統(tǒng)計學差異（z=-5.92、-5.44，t=-4.49、-3.23，均P<0.01），而既往靜脈血栓栓塞、臥床制動、合并腫瘤等風險因素未對APE 的栓塞面積造成顯著影響，見表1。

表1 入選人群基線臨床特征比較[n（ %），±s]Tab 1 Comparison of baseline clinical characteristics of the selected population[n（ %），±s]

表1 入選人群基線臨床特征比較[n（ %），±s]Tab 1 Comparison of baseline clinical characteristics of the selected population[n（ %），±s]

注：APE：急性肺動脈栓塞；D-dimer：D-二聚體；NT-proBNP：N 末端B 型利鈉肽前體;cTnI：肌鈣蛋白I；LVEF：左心室射血分數(shù)；PAP：肺動脈壓；LVD：左室內(nèi)徑；RVD：右室內(nèi)徑；1mmHg=0.133 kPa

組別 年齡（歲） 男性 既往靜脈血栓栓塞 臥床>3 d 近3 個月心肌梗死局部APE 組（n=192） 70.61±10.28 89（44.1） 20（9.9） 41（20.5） 40（19.8）大面積APE 組（n=146） 66.25±13.29 77（48.4） 25（15.7） 39（24.5） 30（18.9）χ2/t/z -0.47 0.68 2.76 0.83 0.01 P 0.64 0.41 0.09 0.36 0.92組別 腫瘤 靜脈曲張 胸痛 呼吸困難 暈厥局部APE 組（n=192） 16（7.9） 12（5.9） 60（29.7） 149（73.83） 17（8.4）大面積APE 組（n=146） 8（5.0） 19（11.9） 53（33.3） 134（84.3） 21（13.2）χ2/t/z 1.52 4.09 0.55 5.81 2.17 P 0.22 0.46 0.46 0.02 0.14組別 收縮壓（mmHg） 心率（次/min） 指氧飽和度 D-dimer（μg/L） NT-proBNP（pg/mL）局部APE 組（n=192） 130.90±19.94 83.19±15.93 94.20±4.28 2 931.81（1 929.01，5 400.00） 369.00（78.50，1 082.50）大面積APE 組（n=146） 131.46±18.80 86.25±16.95 93.48±5.21 4 251.00（2 660.00，6 173.21） 996.00（222.98，2 822.00）χ2/t/z -0.90 -1.81 -0.48 -5.92 -5.44 P 0.37 0.07 0.63 <0.01 <0.01組別 cTnI（mg/L） RVD/LVD PAP（mmHg） LVEF 深靜脈血栓形成局部APE 組（n=192） 0.03（0.01，0.05） 0.42±0.14 40.39±13.93 59.38±3.94 114（59.1）大面積APE 組（n=146） 0.05（0.01，0.12） 0.55±0.18 47.06±11.97 58.45±4.02 96（65.8）χ2/t/z -5.00 -4.49 -3.23 -1.01 1.58 P 0.62 <0.01 <0.01 0.31 0.21

2.2 栓塞面積與D-二聚體水平的相關(guān)性 將所有確診APE 患者的D-二聚體水平按照P25（第25 百分位數(shù)）、P50（第50 百分位數(shù)）和P75（第75 百分位數(shù)）為截斷點分為由低至高的4 個組別后，結(jié)果顯示隨著D-二聚體水平跨度升高，大面積APE 的比例逐漸增多，見表2。隨后將D-二聚體水平分組代入APE 栓塞面積的二元Logistic 回歸方程，結(jié)果表明D-二聚體每升高一個跨度，出現(xiàn)大面積APE 的可能性升高1.94 倍[OR=1.94，95%CI：（1.56~2.42）]。

表2 不同D-二聚體水平分組的APE 栓塞面積構(gòu)成比[n（ %)]Tab 2 Componentratio of APE embolicareain different D-dimer level groups[n（ %)]

2.3 栓塞面積與右心功能障礙相關(guān)性 在以栓塞面積為自變量的前提下，APE 患者右心功能障礙與其栓塞面積之間存在弱相關(guān)關(guān)系（Goodman 系數(shù)=0.11，P=0.000）。χ2檢驗結(jié)果則表明不同APE 栓塞面積所導致的右心功能差異具有顯著的統(tǒng)計學意義（χ2=14.49，P=0.000），見表3。

表3 不同APE 栓塞面積的右心功能比較[n（ %)]Tab 3 Comparison of right ventricular function for different APE embolic areas[n（ %)]

2.4 不同栓塞面積的APE 患者短期死亡風險差異 不同栓塞面積的APE 患者短期死亡風險并無顯著統(tǒng)計學差異（χ2=0.15，P=0.70），見表4。

表4 不同APE 栓塞面積的短期死亡風險比較[n（ %)]Tab 4 Comparison of short-term mortality risks for different APE embolic areas[n（ %)]

3 討論

急性肺栓塞即內(nèi)源性或外源性栓子急性脫落堵塞肺動脈主干或分支的病理過程，栓塞面積小于肺循環(huán)50%的局部肺栓塞可無臨床癥狀或僅僅表現(xiàn)為氣促，而高危的急性大面積肺栓塞則主要以休克和低血壓為表現(xiàn)，預示著更快的病情變化以及更高的死亡率[18]，需要臨床醫(yī)生進行更為謹慎的評估和治療。

D-二聚體由纖維蛋白溶解過程中交聯(lián)纖維蛋白的分解產(chǎn)生，其水平能夠反映體內(nèi)凝血情況[19]。Irmak 等[13]評估APE 患者全肺血管床的阻力負荷后發(fā)現(xiàn)肺血管床的阻力負荷大小與D-二聚體水平呈正相關(guān)（r=0.30）。另一份研究結(jié)果則表明D-二聚體水平能夠預測位于較近位置、較大的栓塞，最佳預測臨界濃度為3 000 ng/mL[20]。本研究結(jié)果也顯示大面積APE 更易表現(xiàn)出高水平D-二聚體，并且隨著D-二聚體水平升高，患者出現(xiàn)大面積APE 的風險可能隨之升高1.9 倍。

肺動脈血栓可引起嚴重肺動脈阻塞，右心負荷急劇增加，導致右心室衰竭、循環(huán)衰竭甚至死亡[9]。在伴有嚴重血流動力學障礙的APE 患者中，大面積肺栓塞比例可高達80%，提示大面積肺栓塞更可能影響右心功能，預示著更高的短期死亡風險[13]。本研究證實APE 的栓塞面積與右心功能之間存在弱相關(guān)，大面積APE 患者更易合并右心功能障礙（P<0.001）。但值得注意的是，為了去除既往心功能不全而導致的NT-proBNP 水平異常對研究所造成的影響，在納入研究人群時排除了既往左心室功能障礙患者，因此針對這一部分人群栓塞面積的預先識別需要更為嚴謹、全面的評估。

APE 一旦確診，評估患者的短期死亡風險至關(guān)重要，大量的臨床高危合并癥使APE 本身的臨床死亡風險的評估變得復雜化，PESI 評分是迄今為止得到最廣泛驗證的評分[15]。有證據(jù)表明存在血流動力學障礙的大面積肺栓塞患者90 d 內(nèi)死亡風險約為52.4%[21]。但在本研究中，并未發(fā)現(xiàn)不同栓塞面積組之間的短期死亡風險差異。由此可見雖然APE 栓塞面積可能在一定程度上影響患者右心功能，但患者最終死亡風險仍是自身基礎(chǔ)疾病、年齡以及發(fā)病狀態(tài)等多種因素綜合的結(jié)果。同時，許多發(fā)病時極其兇險的低血流動力學APE 患者可能由于無法及時完成CTPA 檢查而被排除在本研究之外，這可能會在一定程度上造成人群選擇偏倚。

總之，本研究表明在血流動力學穩(wěn)定的APE 患者中，更高水平的D-二聚體可能預示著大面積APE；雖然大面積APE 較局部APE 更易引起右心功能障礙，但不同栓塞面積的APE 患者所面臨的短期死亡風險并未觀察到顯著差異。