真實世界下康柏西普治療濕性年齡相關性黃斑變性的療效觀察

郭娟，任新軍，李筱榮

（1.天津醫科大學眼科醫院，眼視光學院，眼科研究所，國家眼耳鼻喉疾病臨床醫學研究中心天津市分中心，天津市視網膜功能與疾病重點實驗室，天津 300384；2.天津大學愛爾眼科醫院眼底病科，天津 300190）

年齡相關性黃斑變性（age-related macular de generation，AMD）是與黃斑組織結構的老化相關的退行性疾病，是60 歲以上老年人不可逆性視力損害和失明的主要原因[1-2]。目前AMD 影響著世界8.69%的人口，是發達國家致盲的首要原因，歐洲人的患病率最高[3]。近年來隨著全球人均壽命的增加和飲食等生活方式的西方化，AMD 的發病率隨之增加[4]，預計到2040 年AMD 患者將達到2.88 億[5]，如此龐大的患者數量將給全球的公共醫療帶來巨大的負擔[6]。目前AMD 臨床上有兩種表現型：干性AMD（dry age-related macular degeneration，dAMD）和濕性AMD（wet age-related macular degeneration，wAMD）。dAMD 的特征表現為黃斑區玻璃膜疣（drusen）、色素紊亂及地圖狀萎縮。wAMD 是起源于黃斑區脈絡膜的異常新生血管伴發視網膜色素上皮層下或視網膜下出血、滲出、積液，最終導致光感受器受損、視力喪失的年齡相關的視網膜變性疾病[7-8]。wAMD 的治療方案有激光治療、血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）抑制劑、光動力療法、經瞳孔溫熱療法、放射療法及手術治療等。抗VEGF 治療wAMD 已成為主流的治療方案[9]，目前上市的抗VEGF 藥物有雷珠單克隆抗體（單抗）（ranibizumab）、貝伐單抗（bevacizumab）、阿柏西普（aflibercept）、康柏西普（conbercept）[10]。康柏西普是由我國自主研發的一種抗VEGF 藥物，它是一種新型可溶性重組VEGF 受體蛋白，在2013 年康柏西普經中國國家食品藥品管理總局批準用于治療wAMD。它是由VEGF 受體1、VEGF 受體2 與人的免疫球蛋白IgG-1 的部分片段融合而成，分子量約為142 kD，可與VEGF-A、VEGF-B、胎盤生長因子結合發揮抗新生血管作用。康柏西普具有多靶點、親和力強、作用時間長等特點[11-12]。雖然國內康柏西普運用已經比較廣泛，但是在真實世界下康柏西普治療wAMD 療效的報道并不多，為此，筆者收集了本院近3 年內注射康柏西普治療wAMD 的患者包含息肉樣脈絡膜血管病變（polypoidal choroidal vasculopathy，PCV）并進行了真實世界研究（real world study，RWS），分析康柏西普在臨床治療后1年的最佳矯正視力（best corrected visual acuity，BCVA）、中央視網膜厚度（central retain thickness，CRT）、治療次數、眼壓，黃斑區滲出吸收情況及并發癥等情況。

1 對象和方法

1.1 研究對象 回顧性分析2017 年11 月—2020 年10 月在天津大學愛爾眼科醫院接受康柏西普注射液治療wAMD（含PCV）的患者，連續性選取92 例患者（102 眼），男56 例，女36 例，年齡為53～88 歲[平均（68.92±9.61）歲]，均簽署知情同意書，并獲取醫院醫學倫理委員會的同意[倫理備案號：2020KY（L）-43]。納入標準[13-14]：（1）年齡≥50 歲。（2）新診斷具有活動性脈絡膜下新生血管（choroidal neovascularization，CNV）的wAMD。（3）未曾接受過玻璃體腔注射治療。（4）隨訪時間≥12 個月。（5）無青光眼等病史。排除標準：（1）有干擾臨床結果的眼部病變（如糖尿病性視網膜病變及視網膜靜脈阻塞等）或炎癥性病變（如葡萄膜炎等）。（2）有其他可能的CNV 病因的患者。（3）既往3 個月之內的腦梗死及心肌梗死病史。（4）既往接受過光動力療法及激光光凝治療。（5）有嚴重心血管等全身性疾病。（6）因全身疾病使用抗VEGF 藥物。

1.2 研究方法及觀察指標 采用治療前后自身對照，回顧性病例分析法研究。所有患者均采用抗VEGF藥物每月注射1 次，連續3 個月起始治療后進行按需治療，即3+按需治療（pro re nata，PRN）的給藥方案。據研究目的設計《康柏西普臨床用藥情況調查表》，記錄一般情況包括（注射次數、年齡、性別）、1年內患者的注射次數、第1 次注射治療前與第1次治療后1、3、6 個月及1 年的BCVA、CRT、每個患者第1 次注射前后的短期眼壓的變化及不良反應。眼壓用非接觸眼壓計測量，光學相干斷層掃描（optical coherence tomography，OCT）為德國海德堡Spectralis OCT。

1.3 治療過程 每個患者的注射方法都采用文獻[15]的方法，術前征得患者及家屬知情同意并簽署知情同意書后，給予康柏西普玻璃體注射治療。治療前3 d，0.5%左氧氟沙星滴眼液滴術眼4 次/d，手術室內按內眼手術要求常規消毒鋪巾，給予4 g/L 的鹽酸奧布卡因表面麻醉10 min 后，結膜囊內注入5 g/L的聚維酮碘浸泡90 s，生理鹽水沖洗結膜囊。29 號注射針頭在距角膜緣3.5 或4.0 mm 處垂直進針，玻璃體腔注入10 mg/mL 康柏西普0.05 mL（含康柏西普0.5 mg），棉棒輕壓針口10 s，防止反流，詢問患者能否看清手動，測術后即刻眼壓，如無不良反應，給予妥布霉素地塞米松眼膏點眼后包扎術眼，治療后次日0.5%左氧氟沙星滴眼液點術眼，4 次/d，連續點1 周。雙眼患病患者兩眼治療間隔為1 周以上，無相互影響。按月注射3 針后根據BCVA、OCT及眼底檢查結果評價臨床療效并決定是否需要再次注射，再次注射標準參照OCT 檢查結果，若發現與視力下降有關的視網膜下液、間液或CNV 則再次注射藥物。

1.4 統計學處理 本研究運用SPSS26.0 進行數據整理及統計分析，計數資料用例數和百分比（%）表示，經Kolmogorov-Smirnov 檢驗計量資料，符合正態性的計量資料采用±s 的形式表示，偏態分布的計量資料以M（Q1，Q3）。第1 次康柏西普玻璃體腔注射后1 個月、3 個月、6 個月、1 年的BCVA、CRT 及第1次玻璃體腔注射后短時間眼壓變化的數據經Kolmogorov-Smirnov 檢驗和F 檢驗（Joint Hypotheses test）檢驗其不符合正態分布，方差不齊，故采用多個相關樣本的非參數檢驗（Friedman test）對不同時間點之間的數值和差異率進行多重比較。為了便于統計，BCVA 均換算為最小分辨角對數（logarithm of the minimum angle of resolution，LogMAR）視力，以P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般情況 所有患眼共計接受康柏西普玻璃體腔注射414 次，單只患眼平均注射次數為（4.06±0.94）次。

2.2 治療前后視力變化 康柏西普第1 次注射治療前與治療后1、3、6 個月及1 年內的BCVA 差異有統計學意義（Z=4，均P<0.01），術后1 個月、3 個月較術前逐步提升，術后1 個月提高最為明顯，6 個月至1 年逐步達到穩定狀態，第1 次治療后3、6 個月及1 年時的BCVA 與治療后1 個月比較差異有統計學意義（均P<0.05），見表1。

表1 治療前后BCVA 數值變化[M（ Q1，Q3）]Tab 1 Change of BCVA value before and after treatment[M（ Q1，Q3）]

2.3 治療前后CRT 變化 患眼玻璃體腔注射康柏西普治療前與治療后1、3、6 個月及1 年的CRT 值在治療過程中呈逐漸減低趨勢，總體比較有統計學意義（Z=4，均P<0.01），第1 次治療后1 個月與治療后3、6 個月及1 年比較差異有統計學意義（均P<0.01），但第1 次治療后3 個月、6 個月及1 年之間比較差異沒有統計學意義（均P>0.05），見表2。

表2 治療前后CRT 數值變化[M（ Q1，Q3）]Tab 2 CRT values changed before and after treatment[M（ Q1，Q3）]

2.4 短期內眼壓變化情況 第1 次注射時的術前眼壓與術后即刻、術后30 min、術后1 h 眼壓差異存在統計學意義（Z=5，均P<0.01），術后30 min、術后1 h、術后2 h、術后第2 天眼壓與術后即刻相比差異有統計學意義（均P<0.01）。術后2 h、術后第2 天眼壓與術前比較差異沒有統計學意義（均P>0.05），見表3。

表3 第1 次注藥前后眼壓值變化[M（ Q1，Q3）]Tab 3 Changes of intraocular pressure before and after the first infusion[M（ Q1，Q3）]

2.5 治療后黃斑區OCT 影像改變 治療后12 個月視網膜內液體減少56 眼（占54.9%），其中42 眼（占41.2%）完全消失；視網膜下液減少64 眼（占62.7%），其中19 眼（占37.3%）完全消失；視網膜色素上皮脫離減少64 眼（占62.7%），其中22 眼（占21.6%）完全消失。

2.6 wAMD 患者 1 例治療前后眼底照相及OCT圖。患者男78 歲，治療前可見眼底黃斑區暗紅色出血，OCT 見視網膜下積血及色素上皮下積液。治療后3 個月積血減少，治療后1 年黃斑區積血吸收，OCT 檢查發現視網膜下液完全吸收，見圖1。

圖1 1 例男性患者濕性年齡相關性黃斑變性的眼底照相及OCT 圖片Fig 1 Fundus and OCT images of a male patient with wet age-related macular degeneration

2.7 并發癥 在患者用藥期間，5 例出現結膜下出血于2 周左右自行吸收，6 例患者第2 天復查時眼壓高于21 mmHg，于3 d 復查時降至正常，未發生眼內炎、視網膜脫離、視網膜色素上皮撕裂等嚴重不良反應。

3 討論

wAMD 作為一種造成老年人不可逆轉性失明的主要原因，急需有效而經濟的治療手段。研究表明，血管內皮生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）是CNV 形成的關鍵驅動因子，抗VEGF 藥物能阻止VEGFR 的激活，從而阻止脈絡膜血管生成[16-17]。所以目前臨床上治療wAMD的主要方法是抗VEGF 藥物，它針對CNV 有較好的療效。康柏西普是我國自主研發的抗VEGF 藥物，是將VEGFR-1 的第二個Ig 樣結構域和VEGFR-2 的第三、第四個Ig 樣結構域融合到人IgG1 的Fc 片段上形成的[18]，能結合VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、和PIGF 的所有亞型，具有高親和力，且在眼內半衰期長[19]，能有效抑制CNV 的生長，促進其萎縮。康柏西普治療wAMD 的一期臨床試驗[20]、AURORA 試驗[21]、PHOENIX 試驗[22]結果已經證實了玻璃體腔注射康柏西普治療wAMD 患者的安全性和有效性，并且還證實了3+PRN 方案為更經濟且臨床效果好，注射次數更少的實用性方案。

本研究使用的真實世界研究是Williamson 等[23]學者在1966 年提出的一個新的概念，指在真實的醫療、社區或家庭環境下獲取數據，進而評價某種治療措施對患者健康狀況影響的研究。本次研究康柏西普真實世界下情況是因為對于一個新的藥物，臨床前研究只是提供了一些藥理作用，個體的藥代動力學指標及可能出現的并發癥，然后藥物在上市以后人群使用情況，是否會有新的并發癥以及使用效果如何，則都需要真實世界研究來完成。

此次研究將PCV 納入是因為在2021 年PCV亞太共識中指出亞洲人群中PCV 是AMD 的主要原因[24]。另外在2020 年wAMD 的國際命名共識中，認定PCV 為Ⅰ型黃斑新生血管（macular neovascularization，MNV）的變異[25]。

研究結果顯示患者1 年內平均注射次數為（4.06±0.94）次，注射次數接近AURORA 試驗研究的結果。TOWER 研究是泰國的一項最新真實世界研究，結果顯示1 年內注射次數為6.06 次[26]，高于本研究。視力提高少于本研究，是因為它常規使用的是貝伐單抗，然而貝伐單抗的藥代動力學特性表明與其他抗VEGF 藥物相比，其與VEGF-A 分子的結合力較低[27]。通過使用貝伐單抗，患者可能需要更頻繁的注射和監測。本研究注射次數低于該研究說明與貝伐單抗相比，康柏西普在治療wAMD 方面有維持時間長、視力提高的明顯優勢。BCVA 和CRT變化趨勢的對比分析發現，第1 次術后1 個月的視力和CRT 恢復趨勢均最明顯。術后3 個月BCVA 基本趨于穩定。說明早期抗VEGF 治療的重要性。治療后OCT 影像變化情況說明康柏西普對消除視網膜內液、視網膜下液及視網膜色素上皮下液體均有效，與高新曉等[13]和張香閨等[28]的研究結果一致。且對視網膜內液的完全消除更明顯。

本研究觀察了患者第1 次玻璃體注藥術后短期眼壓變化，發現注藥后即刻眼壓有升高，但很快會降到正常，對眼壓不會造成影響，與萬承等[29]、Sudhalkar 等[30]、韓嵩[31]、Hoguet 等[32]研究結果一致，但低于Tanwar 等[33]研究中的數值，是因為垂直注射后會引起玻璃體液返流，雖然筆者注藥后進行按壓，但仍會有少量玻璃體液返流，導致眼壓降低，Bilgic 等[34]也闡述了這一點。這說明垂直注射術后眼壓波動較小，也未因玻璃體液返流造成眼內炎的概率增加，相對減少了眼壓升高對視神經的損害。測量眼壓時為了減少眼內炎的發生，筆者使用了非接觸眼壓計測量，雖然眼壓值不是非常準確，但是足可以說明眼壓變化趨勢。

研究中僅有少量患者術后出現結膜下出血、眼壓一過性升高，并無眼內炎、視網膜脫離、視網膜色素上皮撕裂等嚴重并發癥出現，所以康柏西普玻璃體腔內注射是比較安全有效的。

綜上所述，本研究從視力及黃斑中心解剖結構兩方面證實了玻璃體腔注射康柏西普治療wAMD安全有效且早期抗VEGF 治療尤為重要，垂直注射不會引起眼壓太大的波動及增加眼內炎發生率。但由于本研究樣本量較小，時間較短，有關玻璃體腔注射康柏西普治療wAMD 的長期療效和安全性、合理治療方案等仍需要較大的樣本量、多中心和長時間隨訪進一步驗證。并且康柏西普玻璃體注藥術后眼壓一過性的升高是否會對視神經造成損傷，尤其是多次玻璃體注射的患者是否會產生累加效應，仍需要臨床進一步大樣本的研究證明。