幕下彌漫性膠質瘤患者預后相關因素分析

吳鴻擇，亢建民

（1.天津醫科大學神經內外科及神經康復臨床學院，天津 300350；2.天津市環湖醫院神經外科，天津 300350）

顱內原發性惡性腫瘤是難治療的癌癥之一，其5年生存率一般不超過35%；最常見的原發性顱內惡性腫瘤是膠質瘤，在中樞神經系統腫瘤中，膠質瘤占比為26.5%，占成人惡性腦腫瘤的75%[1]，全世界每年約有10 萬人診斷為彌漫性膠質瘤，占所有新診斷癌癥的1%以下，但其發病率和死亡率均高。我國上海近30 年統計的發病率約為7/10 萬~8/10 萬。2007年WHO 以腫瘤組織學為標準對彌漫性膠質瘤進行分類。膠質瘤的預后與WHO 分級密切相關，但是分級下同種膠質瘤的生物學行為和預后仍有較大差異。近十年來，腫瘤分子學的研究為膠質瘤形成和發展的遺傳機制、染色體和表觀遺傳學變化提供了新的研究方向。本研究對幕下膠質瘤患者的臨床及病理學特征進行單因素和Cox 多因素回歸分析，以探討影響預后的獨立因素，為患者的預后判斷提供依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象 收集2016 年6 月—2020 年6 月在天津市環湖醫院就診的幕下彌漫性膠質瘤患者35 例為研究對象，中位年齡為47.7 歲（3～72）；其中男性患者23 例，女性患者12 例。臨床癥狀多表現為頭暈、行走不穩的共濟失調癥狀（63.6%），頭痛（41.8%）以及惡心、嘔吐（36.4%）癥狀亦不少見，另外還有肢體活動障礙（18.2%）和感覺異常（16.3%）。其中卡氏功能狀態評分標準（KPS 評分）＜70 共21 例，KPS 評分≥70 分共14 例。本次研究收集資料不涉及患者的個人信息。納入標準：確診為膠質瘤的初次就診患者，之前未經治療；經影像學及手術中探查顯示腫瘤位于小腦幕下；術后病理證實為彌漫性膠質細胞瘤。排除有原發或附加幕上病變及失訪的病例。

1.2 病例資料的收集 通過電子病例系統回顧性收集患者的年齡、性別、主要臨床癥狀、術后KPS 評分、腫瘤切除程度、α 地中海貧血伴智力低下綜合征X 染色體相關蛋白（ATRX）基因突變狀態、是否存在O6-甲基鳥嘌呤-DNA 甲基轉移酶（MGMT）甲基化。其中腫瘤切除程度依照術后增強核磁分為3 組，切除范圍大于或等于90%為全切及近全切組，≥10%且＜90%為部分切除組，少于10%為活檢組。采用電話隨訪的方式，了解患者病情進展狀況，以術后患者疾病進展或復發記為事件發生時間點，以手術時間至此事件發生時間點記為無進展生存期（PFS），以患者手術時間至死亡時間記為總生存期（OS）。

1.3 統計學處理 采用SPSS26.0 統計軟件進行數據分析，以P＜0.05 為差異有統計學意義。采用Kaplan-Meier 法繪制生存曲線，利用log-rank 檢驗，單因素分析臨床因素對幕下彌漫性膠質瘤PFS 和OS 的影響，將單因素分析中P＜0.15 的相關因素納入Cox 回歸模型，分析多因素對PFS 及OS 的影響。

2 結果

2.1 幕下彌漫性膠質瘤的臨床特征 ATRX 突變27 例（77.1%），無ATRX 突變8 例（22.9%）；存在MGMT 甲基化14 例（40.0%），不存在MGMT 甲基化21 例（60.0%）。Ki-67 指數最低值3.8%，最高值65%，平均為27.6%。PFS 平均值為13.28 個月（95%CI：10.14 ～16.42），OS 平 均 為15.97 個 月（95%CI：12.43～19.52）。

2.2 幕下膠質瘤PFS 及OS 的相關因素 分析如表1，單因素分析結果表明腫瘤切除程度（P=0.000）、術后KPS 評分（P=0.000）是影響OS 的因素（圖1）。腫瘤切除程度（P=0.000）、術后KPS 評分（P=0.025）、MGMT 甲基化狀態（P=0.001）是影響PFS 的因素（圖2）。

圖2 單因素對PFS 的生存曲線圖Fig 2 Survival curves of each single factor against PFS

表1 單因素分析臨床因素對OS 及PFS 的影響Tab 1 Univariate analysis was used to analyze the influence of different factors on OS and PFS

2.3 Cox 回歸模型多因素分析 Cox 回歸模型多因素分析結果顯示，切除程度、術后KPS 評分、ATRX 突變、MGMT 甲基化是影響幕下膠質瘤患者PFS 獨立因素（表2）。腫瘤切除程度、術后KPS 評分、ATRX 突變、年齡是影響幕下膠質瘤患者OS 獨立因素（表3）。

表2 影響幕下彌漫性膠質瘤PFS 的多因素Cox 回歸分析Tab 2 Multivariate Cox regression analysis influencing PFS in subtentorial diffuse glioma

表3 影響幕下彌漫性膠質瘤OS 的多因素Cox 回歸分析Tab 3 Multivariate Cox regression analysis influencing OS in subtentorial diffuse glioma

3 討論

腦膠質瘤是常見顱內原發性惡性腫瘤，發病率和致死率均較高，嚴重影響患者生活質量甚至危及患者生命安全[2-3]。目前，膠質瘤治療包括手術、放療、化療、靶向治療等手段。具體治療應綜合考慮患者功能狀態、預期療效、腫瘤所在腦區、惡性程度等因素，并作出綜合考慮和判斷，從而制定個性化治療方案。通常腦膠質瘤首選手術切除治療[4]。手術不僅能提供病理診斷，還可以快速切除大部分腫瘤細胞，緩解患者癥狀，便于開展下一步治療。目前主流觀點是在盡可能保證安全情況下最大程度切除腫瘤。安全一般指術后KPS 評分≥70 分。本研究患者PFS 及OS 與KPS 評分相關，術后KPS 評分≥70 分利于延長PFS及OS。研究認為，年齡較小者對手術耐受情況較好，有利于術者對腫瘤最大范圍切除，同時利于術后恢復，預示術后較好的功能狀態，患者往往有更長的PFS 和OS[5-8]。針對膠質母細胞瘤的系統分析提示，PFS 與確診年齡呈負相關[8]，這與本研究結果相符。而在性別方面，一般認為男性膠質瘤的發病率偏高[7]。而關于性別對膠質瘤PFS 的影響，大多數研究認為兩者并無相關性[9-10]，但也有研究認為女性患者的PFS與男性相比偏長[11]，這可能與雌激素受體β（ERβ）是腫瘤抑制因子有關[12-13]。本研究中性別對幕下膠質瘤患者的PFS 與OS 無顯著影響。

ATRX 首次在針對X 連鎖智力障礙綜合征的研究中被發現[14]，針對膠質瘤的研究顯示，ATRX 與1p/19q 共缺失比較少見，其在WHOⅡ級和Ⅲ級星形細胞瘤及繼發性膠質母細胞瘤中較常見，約占80%，而在WHOⅡ級和Ⅲ級少突膠質細胞瘤和原發性膠質母細胞瘤中罕見[15-16]。在第5 版神經系統腫瘤分類里，星形細胞瘤、IDH 突變型中ATRX 突變型往往同時合并P53 突變出現。ATRX 在H3.3-ATRX-DAXX 信號通路中有重要作用，可以和組蛋白伴侶蛋白DAXX（death-associated protein 6）結合形成復合物，從而促進H3.3 單體以摻入染色質的方式來維持染色體結構的穩定[17]，本研究中ATRX 突變是幕下彌漫性膠質瘤PFS 及OS 延長的有利因素。

MGMT 是一個有DNA 修復功能的蛋白，能移除DNA 中鳥嘌呤的烷化從而阻止細胞凋亡，避免烷化劑引起的基因突變、細胞死亡和腫瘤形成。而替莫唑胺導致胸腺嘧啶和鳥嘌呤烷化對DNA 造成傷害，從而導致細胞凋亡。因此MGMT 對烷化劑有一定的抵抗能力，MGMT 甲基化的細胞中O6-鳥嘌呤-DNA 甲基化轉移酶表達減少，從而使細胞對替莫唑胺更加敏感，使得烷化劑取得更好的治療效果[18]。多項研究表明，在使用替莫唑胺化療期間，腫瘤細胞的MGMT 表達會增加，從而使化療的效果降低[19]。MGMT 甲基化是預后良好的因素，有研究提出通過MRI 的影像特點來預測腫瘤是否存在MGMT甲基化，其結果準確性接近組織學和分子檢測方法[20]。MGMT 甲基化對膠質瘤的影響并未完全清楚，與其他生物學標志物之間的聯系也有待進一步研究。有研究發現MGMT 甲基化的患者如果存在IDH1/2 突變則預后偏好[21]。還有研究發現MGMT 甲基化的患者術后并發癲癇的概率偏高[22]。本研究表明，MGMT甲基化是彌漫性膠質瘤預后良好的因素，其與其他生物學標志物之間的聯系及對膠質瘤發病機制的影響有待進一步研究。本研究樣本量較小，為單中心研究，后續筆者將進一步擴大樣本量，尋找新的臨床預后因素，力求實現患者生存和生活質量利益最大化。

綜上所述，應在盡可能保證患者術后生存質量的前提下最大程度的切除膠質瘤，有利于患者生存期的延長；存在ATRX 突變可延緩患者術后復發及進展的時間；年輕的患者往往會有更長的生存期；不同性別的幕下彌漫性膠質瘤患者的預后差別不大。