中藥干預惡性腫瘤患者高凝狀態(tài)方藥規(guī)律研究

劉 穎 韓坤余 何宛霖 趙常國 馮 妮*

1.云南省中醫(yī)醫(yī)院，云南 昆明 650021；2.云南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，云南 昆明 650021

惡性腫瘤患者尤其是中晚期患者普遍存在高凝狀態(tài)。高凝狀態(tài)(hyper-coagulable state，HCS)又稱血栓前狀態(tài)(pre-thrombotic state，PTS)，是指多種原因引起的機體止血、凝血、抗凝和纖溶功能失調的一種病理過程，即血液有形成分和無形成分的生化和流變學發(fā)生了變化，使血液系統(tǒng)發(fā)生改變導致血栓形成[1]。惡性腫瘤高凝狀態(tài)是引發(fā)靜脈血栓栓塞癥(VTE)最重要的危險因素，VTE已經(jīng)成為腫瘤患者的第二大死因[2]。研究也證實血瘀所致的凝、黏、濃、聚等病理狀態(tài)，會打破抑制血管新生和促進血管新生因子之間的均衡，這與腫瘤快速增殖密切相關[3]。

惡性腫瘤高凝狀態(tài)的臨床表現(xiàn)與中醫(yī)學“血瘀證”特征相似。血瘀證是各種原因引起的、以瘀血內阻，血行不暢為病機的一種臨床證候[4]。而惡性腫瘤高凝狀態(tài)雖然與血瘀證不能完全等同，但從臨床表現(xiàn)來看，兩者具有一定的相似性，所以在治療上可以運用中醫(yī)活血化瘀法糾正腫瘤高凝狀態(tài)。中醫(yī)藥治療的優(yōu)勢在于治未病，在惡性腫瘤患者中提前去干預高凝狀態(tài)，對預防血栓栓塞、干預腫瘤的發(fā)展進程、提高腫瘤患者生活質量具有重要的意義。

因此，本文對中醫(yī)藥干預高凝狀態(tài)的臨床用藥進行數(shù)據(jù)挖掘，進行組方用藥、組方思路的探索，以期為臨床更有效的干預這一病理狀態(tài)提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻來源及檢索方式 中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)檢索主題詞；維普期刊數(shù)據(jù)庫(VIP)確定檢索自由詞。以“高凝狀態(tài)”“血栓前狀態(tài)”“血瘀證”“惡性腫瘤”“腫瘤”為關鍵詞，分別在中國知網(wǎng)(CNKI)，維普期刊數(shù)據(jù)庫(VIP)，萬方數(shù)據(jù)庫(Wan Fang)進行檢索，檢索日期為2000年至2021年。

1.2 文獻納入標準 ①單純或聯(lián)合中醫(yī)藥復方(需有明確藥物組成)防治惡性腫瘤患者高凝狀態(tài)臨床隨機對照試驗、典型醫(yī)案。②西醫(yī)診斷：經(jīng)病理細胞學和(或)組織學確診為惡性腫瘤且合并高凝狀態(tài)。③中醫(yī)診斷：中西醫(yī)結合診療共識血瘀證診斷[5]。文獻納入需均符合以上標準。

1.3 文獻排除標準 ①動物實驗、藥理研究、綜述類、方藥機制類文獻。②處方無藥物組成或臨床療效不確切的文獻。

1.4 數(shù)據(jù)規(guī)范化 資料錄入完成后，參照《中華人民共和國藥典(2020年版)》，若2020版藥典未收錄則參照往屆藥典及《中藥學》教材對中藥名稱進行規(guī)范化處理。

1.5 統(tǒng)計方法 采用Excel 2010建立數(shù)據(jù)庫，數(shù)據(jù)庫主要采集藥物、劑名、藥物使用頻次、藥物劑量等數(shù)據(jù)來源相關內容。其中頻次統(tǒng)計將中藥數(shù)據(jù)進行二分量變量數(shù)據(jù)轉換，即方劑組方中出現(xiàn)相關中藥記為“1”，未出現(xiàn)則記為“0”。運用IBM SPSS Statistics 23.0行數(shù)據(jù)庫內容進行統(tǒng)計描述；對高頻藥物進行系統(tǒng)聚類分析和因子分析。

2 結果

2.1 納入文獻情況 根據(jù)文獻檢索策略中國知網(wǎng)(CNKI)檢索得到文獻1409篇，維普期刊數(shù)據(jù)庫(VIP)830篇，萬方數(shù)據(jù)庫(Wan Fang)216篇；經(jīng)過文獻納排標準篩查，共納入合格文獻37篇。在納入文獻中涉及瘤種：肺癌20篇[6-25]，乳腺癌2篇[26-27]，婦科惡性腫瘤3篇[28-30]，結直腸癌4篇[31-34]，胃癌2篇[35-36]，其他腫瘤(肝癌、腎癌、食管癌、前列腺癌)6篇[37-42]。文獻中觀察的證型包括：氣虛血瘀型、血瘀痰結型、陰虛血瘀型、氣陰兩虛型、氣滯血瘀型、脾腎兩虛型。

2.2 中藥頻次統(tǒng)計結果 37 篇合格文獻中共涉及122味中藥，累及頻次314，結果降序排列。其中使用頻次≥10次的中藥共計22味，詳見表1。

表1 臨床常用干預惡性腫瘤高凝狀態(tài)方劑中藥頻次統(tǒng)計表

2.3 聚類分析 聚類分析本次研究納入文獻高頻使用藥物。利用IBM SPSS 23.0對頻次≥10的中藥進行系統(tǒng)聚類分析，聚類結果見表2。生成譜系聚類圖如圖1所示。

圖1 高頻中藥聚類分析圖

表2 高頻中藥聚類分析表

2.4 因子分析 因子分析結果顯示：Bartett檢驗的F值為465.352，P=0.000(P<0.001)，表明存在內部因子結構；相關系數(shù)檢驗(Kaiser-Meyer-Olkin，KMO)的值為 0.589。采用分子分析法和方差正交旋轉法，旋轉在11次迭代后收斂，得到7個公因子，詳見表3。

表3 高頻中藥因子分析表

3 討論

從中醫(yī)“絡病學”理論到血瘀證的治療應用，中醫(yī)藥有大量活血化瘀的理論、實踐經(jīng)驗值得探討。

3.1 中藥使用頻次分析 根據(jù)本次研究納入文獻，中藥頻次統(tǒng)計描述中黃芪為使用頻次最高的藥物；在中藥類別中使用頻率最高的分別是補虛藥和活血藥。這體現(xiàn)出益氣活血法是臨床用藥的擬方原則。

正氣不足是腫瘤發(fā)病的內在基礎，且貫穿于腫瘤的發(fā)生發(fā)展及治療的始終。血瘀證在中醫(yī)理論中歸屬絡脈病證。絡脈病證主要包括絡脈瘀滯、絡脈損傷、絡脈空虛，其共同病理變化是“瘀”。在腫瘤患者病因病機的動態(tài)變化進程中，尤其是中晚期腫瘤患者經(jīng)歷手術、放化療等臨床治療手段，機體表現(xiàn)出正虛、脾虛、氣機升降失衡、血瘀、痰濁、瘀毒等病證表現(xiàn)、證候特征。氣虛血瘀往往演變?yōu)楹诵牟C之一[43]。研究[3]證實益氣活血藥與活血藥在免疫抑制細胞和免疫細胞的重塑及調控上有一定的分子機制差異，而在某些細胞的調控機制上卻大致相同，但從調控的強度看，益氣活血藥要優(yōu)于活血藥。因此，扶正固本藥物與活血化瘀類藥物配合使用在腫瘤血瘀證的治療中具有重要作用。

在表1中統(tǒng)計分析到4對藥物，頻次相同，臨床用藥中往往以對藥的形式出現(xiàn)：莪術和三棱、紅花和桃仁、蒲黃和五靈脂、陳皮和枳殼。莪術、三棱破血消癥常相須使用，二者配伍出自清代姚俊《經(jīng)驗良方》中的三棱丸，兩藥均具辛散苦泄溫通特性，善入血分、走氣道，能破血散瘀、消癥化積、行氣止痛。桃仁、紅花配伍在《醫(yī)林改錯》中有較高的運用頻率，紅花辛散溫通，為治血瘀證的常用藥物，《本草求真》中曾載有“色紅入血，為通瘀活血要劑”；桃仁助紅花之藥力。《近效方》首先記載蒲黃和五靈脂組方，方名失笑散，方中因五靈脂苦甘，主入肝經(jīng)血分，兩藥合用尤善治療肝經(jīng)血瘀者，且又能化瘀止血，故該方為治療出血夾瘀基礎方劑之一。陳皮和枳殼均為氣藥，兩種藥物均來源于蕓香科柑橘屬植物的幼果或果皮；兩藥藥性辛苦，都有行氣消滯的功效，然陳皮為入脾、肺二經(jīng)之氣藥，主要作用于上焦和中焦，枳殼主要行滯消脹作用于下焦，兩藥合用行三焦之氣機。這四組藥物：三對血藥，一組氣藥，也體現(xiàn)出中醫(yī)學的氣血理論，人體周身的氣血運行正常，需要氣行則血行、氣通則血活，因此在治療血瘀證中運用活血化瘀藥的同時重視理氣藥的運用，調達氣機，氣行則血行，以增強活血 瘀之功。

3.2 聚類分析和因子分析 結合聚類分析和因子分析對組方規(guī)律進行研究。聚類分析是把相似的對象通過靜態(tài)分類的方法分成不同的組別或者更多的子集，而因子分析是通過對原變量的數(shù)學處理，探索性的探討潛在的因子的線性組合。因此，在分析討論中側重點為因子分析。

C1組聚類為莪術、三棱與F4組因子吻合。莪術、三棱的聚類出現(xiàn)與臨床用藥頻次相吻合。莪術、三棱根據(jù)《血瘀證中西醫(yī)結合診療共識》[5]，據(jù)慈方數(shù)字名醫(yī)服務系統(tǒng)的7萬條古今臨床有效信息提取、歸納：腹部腫塊、腹部疼痛選擇三棱、莪術、丹參、郁金等藥物。同時莪術、三棱都有較多的藥理研究證實能通過誘導腫瘤細胞凋亡而起到治療腫瘤的作用。

C2組聚類6個高頻藥物：丹參、當歸、山藥、白花蛇舌草、茯苓、柴胡；提取的公因子體現(xiàn)在F3和F6組別中。F3組包括丹參、當歸、山藥。丹參功效特點在于活血祛瘀，當歸善于補血活血，山藥健脾益氣。三藥聯(lián)用考慮針對氣虛、陰血虧虛、血瘀的病理改變，具有益氣健脾、養(yǎng)血、活血和血功效。惡性腫瘤高凝狀態(tài)的病因病機概括為：因虛致瘀、因實致瘀、因毒致瘀、出血致瘀[44]；這里體現(xiàn)出針對“因虛致瘀”的組方思路。

“因實致瘀”是中醫(yī)學對惡性腫瘤高凝狀態(tài)的另一個病機認識。F6組包含藥物：白花蛇舌草、茯苓、柴胡。白花蛇舌草功效清熱解毒、消癰；茯苓健脾；柴胡疏肝理氣。這里且不論計量學相關性，從三個藥的組方協(xié)調關系：白花蛇舌草旨在消癰散結，茯苓功效在于固護脾胃，柴胡疏調氣機。三藥以脾胃為本、注意疏調氣機，并用白花蛇舌草消瘤散結；組方思路意在消癌散結以化瘀。F3和F6兩個組方配伍在臨床雖未見明確相關報道，但未必不失為臨床可考慮的組方思路。

C3聚類6個藥物：枳殼、陳皮、川芎、桃仁、紅花、地龍與公因子F1相對應，為血府逐瘀湯的主要藥物組成。血府逐瘀湯為王清任《醫(yī)林改錯》五逐瘀湯之一，該方可理解為四逆散、桃紅四物湯、桔梗、川牛膝四部分，桃紅四物湯補血活血，四逆散疏肝理氣，桔梗、川牛膝一升一降調暢氣機，全方行血分瘀滯、解氣分郁結，活血不耗血、祛瘀能生新。現(xiàn)代藥理研究證實，血府逐瘀湯能活化TB淋巴細胞，促進巨噬細胞吞噬功能，抑制血小板聚集，改善血流變性，參與一定的免疫應答調節(jié)[30，45]。結合聚類分析和因子分析共同分析，可見臨床常取組方活血化瘀為主，行氣疏調為輔。

C4聚類2個藥物：黃芪、赤芍。C5組黨參、白術、白芍，C6聚類藥物蒲黃和五靈脂；提取公因子F2黨參、白術和F5黃芪、五靈脂、蒲黃組成與之聚類類似，分析藥物組成取補陽還五湯。補陽還五湯出自清朝王清任所著的《醫(yī)林改錯·癱痿論》，原方由黃芪、赤芍、川芎、當歸尾、地龍、紅花、桃仁七味藥組成，方藥特點以大量補氣藥配合少量活血藥物，使得氣旺則血行，活血而不傷正；研究[20，28]也證實補陽還五湯能抑制血小板聚集和抗血栓，改善血液流變學及血流動力學，調節(jié)纖溶系統(tǒng)的平衡。

F7組公因子地龍、白芍。血瘀證的發(fā)生、發(fā)展與肝臟疏泄功能的改變有著必然的相關性。肝臟疏泄功能長期失調，勢必導致瘀毒的產(chǎn)生。提取因子中地龍咸，寒，歸肝、脾、膀胱經(jīng)，屬蟲類藥，善鉆透剔邪，搜風通絡，達到散結、化瘀的療效。芍藥藥性苦、酸、甘、微寒，歸于肝、脾經(jīng)，具有養(yǎng)血調經(jīng)，平抑肝陽，柔肝止痛的功效。地龍屬性攻沖走竄，屬峻利之品；芍藥“酸甘化陰”以緩肝之苦急。這對因子的用藥思路在國醫(yī)大師張震的治療經(jīng)驗中有所體現(xiàn)[46]。

4 小結

綜上，本次研究通過頻數(shù)統(tǒng)計、系統(tǒng)聚類分析、因子分析，研究惡性腫瘤患者高凝狀態(tài)下的組方用藥規(guī)律、組方思路，可見中醫(yī)治療惡性腫瘤高凝狀態(tài)以益氣活血法為主要的治法。臨床高頻用方血府逐瘀湯、桃紅四物湯、補陽還五湯，符合血瘀證中西醫(yī)結合診療共識。有效干預的藥物公因子主要為破血行氣類藥物；益氣養(yǎng)血化瘀類藥物；散結消瘀類藥物；養(yǎng)血柔肝、疏肝調氣類藥物。

中醫(yī)藥活血化瘀類藥物雖然在臨床大量應用，惡性腫瘤患者使用活血化瘀藥物仍存在一些爭議，且臨床隨機對照試驗少、樣本量少。另一方面諸多名老專家的臨床應用，諸如水蛭、蜚蠊、穿山甲、蜈蚣等破血消癥等藥物的運用未能在規(guī)律研究體現(xiàn)，值得今后進一步整理研究。本研究未對所納入的文獻逐一進行方法學質量評價，結果與臨床實際情況可能存在偏差。在今后的臨床實踐中應對惡性腫瘤患者高凝狀態(tài)的用藥開展大樣本或進一步數(shù)據(jù)挖掘，為中醫(yī)辨證論治提供更有力的數(shù)據(jù)支持。