益氣補(bǔ)肺法治療慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期的系統(tǒng)評價(jià)及Meta分析

袁星月 劉白鈺 賴 宇 王 飛

1.成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院/成都中醫(yī)藥大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，四川 成都 610075；2.成都中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，四川 成都 610075；3.成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，四川 成都 610075

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary diseases，COPD)是一種以持續(xù)性氣道受限為特征的常見的呼吸系統(tǒng)慢性疾病[1]，患者多兼見免疫功能低下[2]以及伴隨氣道炎癥的全身炎癥[3]。目前，我國COPD患者已超過1億人[4]，據(jù)WHO預(yù)測，2030年時(shí)全球每年因此死亡的人數(shù)將達(dá)到450萬[5]。

西醫(yī)學(xué)廣泛采用支氣管舒張劑聯(lián)合抗炎藥對COPD進(jìn)行治療，但藥物的長期使用會引起心律失常、骨質(zhì)疏松等不良反應(yīng)[6]，且多在控制急性發(fā)作期時(shí)療效明顯，而對于減緩穩(wěn)定期病情進(jìn)展的療效相對較差。中醫(yī)學(xué)將COPD納入“肺脹”“咳嗽”等肺系疾病范疇之中，認(rèn)為肺氣虧虛是該病的根本基礎(chǔ)和前提，貫穿于其發(fā)生發(fā)展的全過程[7]。故在治療時(shí)常以益氣補(bǔ)肺為基礎(chǔ)并佐以其它治法，隨證加減，靈活用藥，達(dá)到標(biāo)本兼治、緩解病情的目的。這一治則尤其適合于COPD穩(wěn)定期的長期治療。

大量臨床報(bào)道顯示，益氣補(bǔ)肺法聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)療法治療COPD穩(wěn)定期效果顯著，但各研究樣本含量較小且存在結(jié)果差異，并且目前缺乏相關(guān)可靠的系統(tǒng)評價(jià)分析。因此本次研究采用Meta分析對現(xiàn)有的臨床報(bào)道進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)，旨在為本病的臨床治療提供有效的循證證據(jù)支持。

1 材料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究類型：國內(nèi)已公開發(fā)表或報(bào)道的關(guān)于使用益氣補(bǔ)肺法治療COPD穩(wěn)定期的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCTs)；②研究對象：由西醫(yī)診斷為COPD穩(wěn)定期的患者，診斷標(biāo)準(zhǔn)參考2021年由中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會制定的修訂版《慢性阻塞性肺疾病診治指南》[1]，且對年齡、性別、療程、疾病進(jìn)程等不限；③干預(yù)措施：對照組采用西醫(yī)常規(guī)療法，試驗(yàn)組在前者的基礎(chǔ)上加以口服以益氣補(bǔ)肺為主要功效的中藥湯劑。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①干預(yù)措施非益氣補(bǔ)肺法或混雜其他措施，如針灸、太極；②研究對象未明確提及COPD穩(wěn)定期或混雜其他疾病，如肺栓塞、呼吸衰竭；③綜述類、經(jīng)驗(yàn)總結(jié)類、個(gè)案報(bào)道類文獻(xiàn)；④動物實(shí)驗(yàn)；⑤實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)存疑；⑥重復(fù)文獻(xiàn)；⑦無法獲取文獻(xiàn)原文。

1.3 結(jié)局指標(biāo) 1秒率(FEV1/FVC)、1秒用力呼吸容積(FEV1)、用力肺活量(FVC)、總有效率、外周血CD4+T細(xì)胞、外周血CD8+T細(xì)胞、CD4+/CD8+比值、血清腫瘤壞死因子α(TNF-α)、血清白細(xì)胞介素8(IL-8)、不良反應(yīng)。其中FEV1/FVC、FEV1、FVC為主要結(jié)局指標(biāo)。

1.4 文獻(xiàn)檢索策略 參考由 Cochrane 協(xié)作網(wǎng)制定的隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)檢索策略，結(jié)合醫(yī)學(xué)主題詞和自由詞，在CNKI、WANFANG、VIP、CBM、PubMed、Web of Science等中英文數(shù)據(jù)庫應(yīng)用計(jì)算機(jī)和人工查找相結(jié)合的方法檢索相關(guān)文獻(xiàn)。具體的中文檢索式為“(U=((慢性阻塞性肺疾病OR COPD)AND(益氣 OR 補(bǔ)氣 OR 調(diào)氣)AND(補(bǔ)肺 OR 益肺 OR 養(yǎng)肺)))”，英文檢索式為“(U=(((chronic obstructive pulmonary diseases OR COPD)AND (benefit qi OR yiqi OR buqi OR tiaoqi)AND (tonify lung OR bufei OR yifei OR yangfei)))”。檢索時(shí)間限定為自各數(shù)據(jù)庫建立至2022年4月30日。

1.5 數(shù)據(jù)提取及質(zhì)量評價(jià) 由2名研究員對所有納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)和數(shù)據(jù)提取，若對同一文獻(xiàn)評價(jià)意見不一致，則由更有經(jīng)驗(yàn)的第三方進(jìn)行仲裁。文獻(xiàn)基本信息提取項(xiàng)目包括第一作者、發(fā)表年份、樣本量、年齡、病程、干預(yù)措施、療程、結(jié)局指標(biāo)等。對文獻(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)與質(zhì)量的評估參考Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，評價(jià)項(xiàng)目包括具體隨機(jī)方法、分配隱藏、盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)完整性、選擇性結(jié)果報(bào)告和其他偏倚來源，采用高風(fēng)險(xiǎn)、低風(fēng)險(xiǎn)和風(fēng)險(xiǎn)不清楚對評價(jià)結(jié)果進(jìn)行評級描述。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 對納入的結(jié)局指標(biāo)采用Revman 5.4軟件和Stata 15.1軟件進(jìn)行Meta分析。二分類變量和連續(xù)性變量分別采用比值比(OR)和均數(shù)差(MD)，及對應(yīng)的95%的置信區(qū)間(CI)表示。當(dāng)I2≤50%且P≥0.10時(shí)，各研究間異質(zhì)性低，采用固定效應(yīng)模型；反之，各研究間異質(zhì)性高，采用隨機(jī)效應(yīng)模型以校正合并效應(yīng)值。通過逐篇排除文獻(xiàn)或亞組分析的方式尋找異質(zhì)性來源。采用Egger 線性回歸分析檢測文章的發(fā)表偏倚，當(dāng)P>0.05時(shí)，文章無顯著發(fā)表偏倚。認(rèn)為P<0.05時(shí)差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 對數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索后共得到753篇文獻(xiàn)，剔除重復(fù)文獻(xiàn)后進(jìn)入篩選的文獻(xiàn)共550篇。嚴(yán)格比對納入條件，先粗略閱讀文獻(xiàn)題目與摘要進(jìn)行初篩得出48篇文獻(xiàn)，再由兩名研究員對初篩合格文獻(xiàn)進(jìn)行全文精讀篩選，最終納入15篇RCTs。詳細(xì)的篩選過程如圖1所示。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征 15項(xiàng)[8-22]研究均為隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)，其中對照組749例，益氣補(bǔ)肺組750例，共1499例患者，研究中包含的基線信息在統(tǒng)計(jì)學(xué)上均一致，可以進(jìn)行比較。具體基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征表

2.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià) 采用由Revman 5.4軟件提供的Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估工具對15篇文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)。9項(xiàng)[8，11-12，15-16，18-21]研究提出具體隨機(jī)方法(隨機(jī)數(shù)字表法、電腦數(shù)據(jù)隨機(jī)分配原理、病號抽取方法)；1項(xiàng)[19]研究提到了分配隱藏(中心分配)；1項(xiàng)[13]研究提到了對受試者盲法；3項(xiàng)[8，10，18]研究有脫落退出但未影響最終結(jié)果，12項(xiàng)[9，11-17，19-22]研究無脫落退出；所有研究均完整報(bào)道了所有預(yù)期結(jié)局指標(biāo)；其他偏倚來源未知。具體信息如圖2所示。

2.4 薈萃分析結(jié)果

2.4.1 FEV1/FVC 在納入的所有研究中，有13項(xiàng)[8-19，21]研究比較了益氣補(bǔ)肺組與對照組治療COPD穩(wěn)定期患者FEV1/FVC的變化。各研究間異質(zhì)性高(P<0.00001，I2=92%)，選以隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析[MD=5.09，95%CI(3.43，6.74)，P<0.00001]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(如圖3所示)。說明與單純西醫(yī)治療比較，聯(lián)合益氣補(bǔ)肺法在升高COPD穩(wěn)定期患者FEV1/FVC方面更具優(yōu)勢。

圖3 益氣補(bǔ)肺法聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)療法對FEV1/FVC水平的Meta分析圖

按樣本量、平均年齡、平均病程、療程、西醫(yī)干預(yù)措施進(jìn)行亞組分析以尋找異質(zhì)性來源(表2)。分析結(jié)果顯示亞組雙方異質(zhì)性未同時(shí)明顯降低，可見上述因素并非納入研究的異質(zhì)性來源。但值得指出的是，療程長短與療效高低可能并非完全成正比，療程越長或許并不意味著中西醫(yī)結(jié)合治療對提高患者肺功能的療效會越顯著，這與一些研究其他疾病療程與療效關(guān)系的臨床報(bào)道的結(jié)果相符合[23-25]。可能在某一個(gè)療程長度時(shí)中西醫(yī)結(jié)合的療效優(yōu)勢將達(dá)到峰值，但若繼續(xù)長期采用相同療法會因患者證型已變但未及時(shí)加減換方而導(dǎo)致療效不能充分發(fā)揮有關(guān)。最后，按西醫(yī)干預(yù)措施進(jìn)行亞組分析時(shí)，我們發(fā)現(xiàn)單純使用支氣管舒張劑或支氣管舒張劑聯(lián)合ICS治療COPD穩(wěn)定期的療效明顯低于聯(lián)合祛痰藥、吸氧、健康教育等措施的西醫(yī)綜合治療。

表2 基于FEV1/FVC的亞組分析表

2.4.2 FEV1 在納入的所有研究中，有10項(xiàng)[10-14，16-17，20-22]研究比較了益氣補(bǔ)肺組與對照組治療COPD穩(wěn)定期患者FEV1的變化。各研究間異質(zhì)性高(P<0.00001，I2=96%)，選以隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析[MD=0.46，95%CI(0.27，0.65)，P<0.00001]，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(如圖4所示)。說明與單純西醫(yī)治療比較，聯(lián)合益氣補(bǔ)肺法在升高COPD穩(wěn)定期患者FEV1方面更具優(yōu)勢。

圖4 益氣補(bǔ)肺法聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)療法對FEV1水平的Meta分析圖

2.4.3 FVC 在納入的所有研究中，有8項(xiàng)[12，14-17，19，21-22]研究比較了益氣補(bǔ)肺組與對照組治療COPD穩(wěn)定期患者FVC的變化。各研究間異質(zhì)性高(P<0.00001，I2=91%)，選以隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析[MD=0.54，95%CI(0.32，0.76)，P<0.00001]，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(如圖5所示)。說明與單純西醫(yī)治療比較，聯(lián)合益氣補(bǔ)肺法在升高COPD穩(wěn)定期患者FVC方面更具優(yōu)勢。

圖5 益氣補(bǔ)肺法聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)療法對FVC水平的Meta分析圖

2.4.4 總有效率 在納入的所有研究中，有10項(xiàng)[8-9，11-13，16-17，19-21]研究比較了益氣補(bǔ)肺組與對照組治療COPD穩(wěn)定期患者總有效率的變化。各研究間無異質(zhì)性(P=0.91，I2=0%)，選以固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析[OR=4.37，95%CI(2.96，6.46)，P<0.00001]，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(如圖6所示)。說明與單純西醫(yī)治療比較，聯(lián)合益氣補(bǔ)肺法在提高治療COPD穩(wěn)定期患者的總有效率方面更具優(yōu)勢。

圖6 益氣補(bǔ)肺法聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)療法對總有效率的Meta分析圖

2.4.5 CD4+T細(xì)胞 在納入的所有研究中，有5項(xiàng)[10-11，19-20，22]研究比較了益氣補(bǔ)肺組與對照組治療COPD穩(wěn)定期患者外周血CD4+T細(xì)胞比例的變化。各研究間異質(zhì)性高(P=0.01，I2=70%)，選以隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析[MD=5.36，95%CI(3.76，6.96)，P<0.00001]，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(如圖7所示)。說明與單純西醫(yī)治療比較，聯(lián)合益氣補(bǔ)肺法在升高COPD穩(wěn)定期患者外周血CD4+T細(xì)胞比例方面更具優(yōu)勢。

圖7 益氣補(bǔ)肺法聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)療法對外周血CD4+ T細(xì)胞比例的Meta分析圖

2.4.6 CD8+T細(xì)胞 在納入的所有研究中，有5項(xiàng)[10-11，19-20，22]研究比較了益氣補(bǔ)肺組與對照組治療COPD穩(wěn)定期患者外周血CD8+T細(xì)胞比例的變化。各研究間異質(zhì)性高(P=0.02，I2=67%)，選以隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析[MD=-3.44，95%CI(-4.35，-2.53)，P<0.00001]，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(如圖8所示)。說明與單純西醫(yī)治療比較，聯(lián)合益氣補(bǔ)肺法在降低COPD穩(wěn)定期患者外周血CD8+T細(xì)胞比例方面更具優(yōu)勢。

圖8 益氣補(bǔ)肺法聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)療法對外周血CD8+ T細(xì)胞比例的Meta分析圖

2.4.7 CD4+/CD8+在納入的所有研究中，有5項(xiàng)[10-11，19-20，22]研究比較了益氣補(bǔ)肺組與對照組治療COPD穩(wěn)定期患者CD4+/CD8+比值的變化。各研究間異質(zhì)性高(P<0.00001，I2=91%)，通過逐篇排除文獻(xiàn)的方式探索異質(zhì)性來源，剔除對異質(zhì)性結(jié)果敏感程度高的研究。在去除馬金浩等[20]的研究后，組間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性趨零(P=0.74，I2=0%)，運(yùn)用固定效應(yīng)模型對剩余4項(xiàng)研究重新進(jìn)行合并分析[MD=0.67，95%CI(0.58，0.75)，P<0.00001]，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(如圖9所示)。說明與單純西醫(yī)治療比較，聯(lián)合益氣補(bǔ)肺法在升高COPD穩(wěn)定期患CD4+/CD8+比值方面更具優(yōu)勢。

圖9 基于CD4+/CD8+比值的敏感性分析圖

2.4.8 TNF-α 在納入的所有研究中，有5項(xiàng)[8，11，14-15，22]研究比較了益氣補(bǔ)肺組與對照組治療COPD穩(wěn)定期患者血清TNF-α含量的變化。各研究間異質(zhì)性低(P=0.20，I2=33%)，選以固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析[MD=-9.83，95%CI(-10.84，-8.83)，P<0.00001]，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(如圖10所示)。說明與單純西醫(yī)治療比較，聯(lián)合益氣補(bǔ)肺法在減少COPD穩(wěn)定期患者血清TNF-α含量方面更具優(yōu)勢。

圖10 益氣補(bǔ)肺法聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)療法對血清TNF-α含量的Meta分析圖

2.4.9 IL-8 在納入的所有研究中，有5項(xiàng)[8-9，11，14-15]研究比較了益氣補(bǔ)肺組與對照組治療COPD穩(wěn)定期患者血清IL-8含量的變化。各研究間異質(zhì)性高(P<0.00001，I2=96%)，選以隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析[MD=-12.14，95%CI(-15.52，-8.75)，P<0.00001]，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(如圖11所示)。說明與單純西醫(yī)治療比較，聯(lián)合益氣補(bǔ)肺法在減少COPD穩(wěn)定期患者血清IL-8含量方面更具優(yōu)勢。

圖11 益氣補(bǔ)肺法聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)療法對血清IL-8含量的Meta分析圖

2.4.10 不良反應(yīng) 在納入的所有研究中，有3項(xiàng)[10，12，18]研究比較了益氣補(bǔ)肺組與對照組治療COPD穩(wěn)定期患者的不良反應(yīng)。兩組結(jié)果均無不良反應(yīng)發(fā)生，其余研究未明確提及不良反應(yīng)。

2.5 發(fā)表偏倚 以FEV1/FVC、FEV1、FVC、總有效率作為檢測發(fā)表偏倚的結(jié)局指標(biāo)，分別對其進(jìn)行Egger線性回歸分析。四項(xiàng)指標(biāo)的 Egger’s 檢驗(yàn)結(jié)果依次為：P=0.309、P=0.691、P=0.832、P=0.050，提示本次研究無顯著發(fā)表偏倚。(如圖12所示)。

圖12 FEV1/FVC(A)、FEV1(B)、FVC(C)、總有效率(D)的發(fā)表偏倚分析圖

3 討論

《素問·評熱病論》云“邪之所湊，其氣必虛”，中醫(yī)認(rèn)為肺主氣，其功能的減退是導(dǎo)致疾病發(fā)生的重要原因。COPD穩(wěn)定期以肺氣虛衰為基礎(chǔ)，肺為華蓋，肺氣不足，則腠理不固，易感外邪，風(fēng)寒入侵，又使肺的宣降功能更為失調(diào)[29]，其最終導(dǎo)致的人體抗病能力減弱與COPD反復(fù)發(fā)作和進(jìn)行性加重不可逆密切相關(guān)。因此在COPD穩(wěn)定期及時(shí)采取益氣補(bǔ)肺法進(jìn)行干預(yù)，能扶助正氣，截?cái)嗖〕贪l(fā)展，對疾病的防治具有重要意義。

本次薈萃分析共納入15項(xiàng)RCTs，10項(xiàng)結(jié)局指標(biāo)，涉及肺功能、總有效率、免疫功能、炎癥反應(yīng)和不良反應(yīng)五個(gè)方面。分析結(jié)果表明聯(lián)合益氣補(bǔ)肺法能有效升高FEV1/FVC、FEV1以及FVC，提高總有效率，升高外周血CD4+T細(xì)胞比例與CD4+/CD8+比值，降低外周血CD8+T細(xì)胞比例，降低血清TNF-α以及IL-8含量，并且具有良好的安全性。

國內(nèi)外大量研究[27-29]報(bào)道顯示，COPD穩(wěn)定期患者在肺通氣功能低下的同時(shí)常伴有與年齡相關(guān)的免疫力下降和免疫紊亂，具體表現(xiàn)為外周血CD4+T細(xì)胞比例降低，CD8+T細(xì)胞過度克隆而導(dǎo)致自身結(jié)構(gòu)細(xì)胞凋亡和肺組織破壞[30]，CD4+/CD8+比值下降甚至倒置。此外，由炎癥細(xì)胞釋放的多種細(xì)胞因子引起的氣道炎癥，特別是直徑小于2 mm氣道的炎癥是COPD的主要病因。其中IL-8是一種強(qiáng)有力的炎癥細(xì)胞趨化劑和激活劑，能在呼吸道黏膜的炎癥部位聚集大量中性粒細(xì)胞和CD3+T淋巴細(xì)胞[31-32]。TNF-α是重要的促炎細(xì)胞因子，能通過結(jié)合TNFR1和TNFR2觸發(fā)各種細(xì)胞內(nèi)炎癥信號通路[33]。本次研究中對于以上指標(biāo)的分析可能增加益氣補(bǔ)肺法治療COPD穩(wěn)定期療效優(yōu)勢的可信性。

現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，益氣補(bǔ)肺的代表藥物黃芪能通過抑制TLR4/NF-κB通路在COPD中發(fā)揮抗炎作用[34]，此外黃芪還可以調(diào)節(jié)機(jī)體微量元素、提高免疫功能、改善慢性COPD患者肺通氣功能[35]。黃芪-白術(shù)藥對能發(fā)揮加強(qiáng)抗炎環(huán)節(jié)、調(diào)節(jié)上皮細(xì)胞生長維持氣道屏障、抑制腫瘤血管生長等作用，從而有效防治COPD[36]。同時(shí)，益氣補(bǔ)肺的中藥復(fù)方能通過調(diào)控TGF-β/Smads、TLR2/NF-κB等細(xì)胞信號通路相關(guān)蛋白表達(dá)和基因水平，減緩氣道重塑，治療COPD[37-39]。

綜上所述，合理運(yùn)用以益氣補(bǔ)肺法為基礎(chǔ)的中西醫(yī)結(jié)合療法治療COPD穩(wěn)定期安全有效，具有廣闊的應(yīng)用前景。但本次研究存在一定的局限性，納入的部分報(bào)道不夠優(yōu)質(zhì)并且部分指標(biāo)涉及的文獻(xiàn)較少，可能影響分析結(jié)果的可信度和普適性，因此仍需更多嚴(yán)謹(jǐn)規(guī)范、可信度高的RCTs為上述結(jié)論提供循證依據(jù)。