基于OpenFDA數據庫的4種紫杉醇類抗腫瘤藥物的不良反應分析▲

李彥儒 張生潭 寶 志 肖 莉 路向星

(河北省滄州中西醫結合醫院西藥學部,河北省滄州市 061001)

紫杉醇是一種三環二萜類化合物,其分子式為C47H51NO14,最初是從太平洋紅豆杉樹的樹皮中提取分離而來,由于具有獨特的抗癌機制,其已成為目前臨床上廣泛使用的天然抗癌藥物之一[1]。與其他防止微管蛋白結合的抗癌藥物不同,紫杉醇可促進微管蛋白組裝成微管,使微管穩定并防止微管解離,阻斷癌細胞周期進展,阻止癌細胞有絲分裂,從而抑制其生長[2-5]。美國食品和藥物管理局于1992年批準將紫杉醇用于治療晚期卵巢癌。此后,紫杉醇逐漸被應用于乳腺癌、結直腸癌、膀胱鱗狀細胞癌、肺癌、頭頸部癌及艾滋病等疾病的治療[6]。

目前紫杉醇類抗腫瘤藥物主要包括傳統紫杉醇制劑、紫杉醇脂質體制劑、白蛋白結合型紫杉醇、多西他賽。紫杉醇水溶性差,傳統的紫杉醇制劑須添加輔料聚氧乙烯蓖麻油和乙醇,而聚氧乙烯蓖麻油常引起過敏反應[7]。有學者將紫杉醇包封于類脂質雙分子層中形成微型囊泡,制成紫杉醇脂質體制劑,從而明顯地降低了傳統的紫杉醇制劑過敏反應的發生率[8]。此外,紫杉醇脂質體制劑具有被動靶向特性,其治療效果優于傳統的紫杉醇制劑[9]。白蛋白結合型紫杉醇是利用白蛋白的自然特性將其與紫杉醇相結合,可提高腫瘤組織對紫杉醇的攝取和蓄積[10]。與傳統的紫杉醇制劑相比,白蛋白結合型紫杉醇的輸注時間明顯縮短,避免了由聚氧乙烯蓖麻油引起的過敏反應,同時也解決了紫杉醇水溶性差的問題[11-12]。多西他賽的作用機制與紫杉醇類似,但多西他賽與微管蛋白的結合力更強,因此其抗腫瘤活性更強[13]。近年來,抗腫瘤藥物的安全性受到廣泛關注。因此,本研究基于美國食品藥品監督管理局公共數據公開項目(the US Food and Drug Administration Public Data Open Project,OpenFDA)的數據[14],分析上述4種紫杉醇類抗腫瘤藥物不良反應的發生情況,為臨床合理、安全用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 數據來源 本研究數據來源于OpenFDA數據庫中的 API模塊(API 端點及介紹),其中包含藥物不良事件、藥品說明書、國家藥品編碼及召回報告4個部分。進入API模塊的藥物不良事件部分后,采用數據庫交互式圖表板塊檢索相關數據,如不良反應報告數、上報人員的職業、上報國家、患者性別、用藥適應證、不良反應類型及嚴重程度等。

1.2 數據檢索 本研究以“紫杉醇類抗腫瘤藥物”為目標藥品,以“paclitaxel”“liposome-paclitaxel”“albumin-bound paclitaxel”“docetaxel”為檢索詞,檢索時間為 2004年1月1日至2022年3月31日。根據不同檢索需求,在View選擇框中選擇不同的篩選字段來獲取相應的數據及圖表,大致操作如下:為獲取藥品不良反應報告數,在View選擇框中輸入“receivedate”;為獲取不良反應上報人員的職業分布情況并進行相應的計數查詢,在View 選擇框中輸入“primarysource.qualification”;為獲取不良反應上報國家的分布情況,在View選擇框中輸入“primarysource.reportercountry”;為獲取患者的性別分布情況,在View選擇框中輸入“patient.patientsex”;為獲取用藥適用證,在View選擇框中輸入“patient.drug.drugindication”;為獲取不良反應的類型,在View選擇框中輸入“patient.reaction.reactionmeddraversionpt”;為獲取不良反應的嚴重程度,在View選擇框中輸入“serious”。

1.3 統計學分析 采用SPSS 19.0軟件進行統計學分析,計量資料以例數(百分比)表示。

2 結 果

2.1 紫杉醇類抗腫瘤藥物不良反應報告年度分布 從2004年1月1日至2022年3月31日,OpenFDA記錄傳統紫杉醇制劑的不良反應共71 926條,紫杉醇脂質體制劑的不良反應共81 921條,白蛋白結合型紫杉醇的不良反應共56 811條,多西他賽的不良反應共70 513 條。4種紫杉醇類抗腫瘤藥物年度不良反應報告數增長趨勢基本一致,即2004—2010年增長幅度不大,2011—2017年增長速度較快,2018年增長迅猛。2019—2021年傳統紫杉醇制劑、紫杉醇脂質體制劑、白蛋白結合型紫杉醇的不良反應報告數較穩定,而多西他賽的不良反應報告數則逐年下降。2022年僅有3個月數據,故不做分析。見圖1。

圖1 4種紫杉醇類抗腫瘤藥物不良反應報告年度分布

2.2 紫杉醇類抗腫瘤藥物不良反應上報人員的職業分布情況 傳統紫杉醇制劑、紫杉醇脂質體制劑、白蛋白結合型紫杉醇的不良反應多由醫生上報,其次是其他醫務人員;而多西他賽不良反應的上報人員中,醫生、患者或非醫務人員、其他醫務人員及藥師的所占比例相差不大。見表1。

表1 4種紫杉醇類抗腫瘤藥物不良反應上報人員的職業分布情況[n(%)]

2.3 紫杉醇類抗腫瘤藥物不良反應上報國家的分布情況 4種紫杉醇類抗腫瘤藥物不良反應上報的國家均以日本居首位。見表2。

表2 4種紫杉醇類抗腫瘤藥物不良反應上報國家的分布情況(n)

2.4 紫杉醇類抗腫瘤藥物不良反應報告中患者性別分布情況 4種紫杉醇類抗腫瘤藥物的不良反應報告中均以女性患者偏多,占比均為70%左右。見表3。

表3 4種紫杉醇類抗腫瘤藥物不良反應報告中患者性別分布情況[n(%)]

2.5 紫杉醇類抗腫瘤藥物不良反應報告中用藥適應證分布情況 除去不明確的適應證,傳統紫杉醇制劑、紫杉醇脂質體制劑、白蛋白結合型紫杉醇的主要用藥適應證為乳腺癌、卵巢癌、非小細胞肺癌轉移性乳腺癌,多西他賽的主要用藥適應證為乳腺癌、轉移性乳腺癌、前列腺癌。見表4。

表4 4種紫杉醇類抗腫瘤藥物不良反應報告中用藥適應證分布情況(n)

2.6 紫杉醇類抗腫瘤藥物不良反應類型及嚴重程度 在上報的不良反應報告中,嚴重不良反應包括住院、死亡、致殘、致畸、危及生命,其中傳統紫杉醇制劑上報的嚴重不良反應共68 179例,占比94.79%,紫杉醇脂質體制劑共77 427例,占比94.51%,白蛋白結合型紫杉醇共53 402例,占比94.00%,多西他賽共55 542例,占比78.77%,見表5。前9種其他常見不良反應。見表6。

表5 4種紫杉醇類抗腫瘤藥物嚴重不良反應的分布情況[n(%)]

表6 4種紫杉醇類抗腫瘤藥物常見不良反應的分布情況(n)

3 討 論

3.1 4種紫杉醇類抗腫瘤藥物不良反應報告年度分布情況 2010—2017年,傳統紫杉醇制劑、紫杉醇脂質體制劑、白蛋白結合型紫杉醇、多西他賽的不良反應報告數均整體呈上升趨勢,在2018年增長迅猛,可能與這幾年乳腺癌和卵巢癌的發病率升高密切相關[15]。2019—2021年傳統紫杉醇制劑、紫杉醇脂質體制劑、白蛋白結合型紫杉醇的不良反應報告數較穩定,而多西他賽的不良反應報告數則逐年下降,這可能是因為隨著多西他賽使用量的增加,文獻報告不良反應的應對措施隨之增加,因此不良反應報告數逐漸下降[16-18]。

3.2 4種紫杉醇類抗腫瘤藥物不良反應上報人員的職業分布情況 傳統紫杉醇制劑、紫杉醇脂質體制劑、白蛋白結合性紫杉醇的不良反應多由醫生上報,其次為其他醫務人員,多西他賽不良反應的上報人員中,醫生、其他醫務人員、患者或非醫務人員的占比相差不大,可能與這4種藥物均為注射制劑,需在醫院完成治療有關。值得注意的是,患者可能不了解藥物不良反應上報機制,因此醫療機構應加強宣傳,不僅使患者在關注疾病進展的同時,也要關注藥物的不良反應。

3.3 4種紫杉醇類抗腫瘤藥物不良反應上報國家的分布情況 傳統紫杉醇制劑、紫杉醇脂質體制劑、白蛋白結合型紫杉醇、多西他賽的不良反應上報國家中前5位均無中國,可能與藥物不良反應數據來源有關,OpenFDA數據庫的報告來源主要為歐美國家,亞洲地區(除日本外)報告數相對較少,存在地域信息不對稱性[19]。

3.4 4種紫杉醇類抗腫瘤藥物不良反應報告中患者的性別與用藥適應證分布情況 傳統紫杉醇制劑、紫杉醇脂質體制劑、白蛋白結合型紫杉醇、多西他賽的不良反應患者均以女性多見,均占70%左右,這可能與藥物的適應證有關。這4種紫杉醇類抗腫瘤藥物主要用于治療乳腺癌、卵巢癌等疾病,這也與我國的紫杉醇類抗腫瘤藥物藥品說明書中的適應證相一致。我國傳統紫杉醇制劑說明書提到其可用于進展期卵巢癌的一線和后續治療、淋巴結陽性的乳腺癌患者在含阿霉素標準方案聯合化療后的輔助治療、轉移性乳腺癌聯合化療失敗或者輔助化療6個月內復發的乳腺癌患者,以及非小細胞肺癌的一線治療。紫杉醇脂質體制劑可用于卵巢癌的一線化療及卵巢癌轉移性癌的一線化療,可以與順鉑聯合應用,也可用于曾接受過含阿霉素標準化療方案的乳腺癌患者的后續治療或復發患者的治療,并可與順鉑聯合用于不能手術或放療的非小細胞肺癌患者的一線化療。白蛋白結合型紫杉醇可用于治療聯合化療失敗的轉移性乳腺癌或輔助化療后6個月內復發的乳腺癌患者。多西他賽的抗癌譜較廣,可用于治療乳腺癌、非小細胞肺癌、前列腺癌和胃癌,以及局部晚期或轉移性乳腺癌;其可以聯合曲妥珠單抗用于治療人表皮生長因子受體2基因過度表達的轉移性乳腺癌患者;其還可以聯合阿霉素及環磷酰胺用于淋巴結陽性的乳腺癌患者的術后輔助化療。此外,美國國立綜合癌癥網絡指南推薦紫杉醇類藥物單藥或與其他藥物聯合使用作為晚期胃癌的一線治療選擇[20]。

3.5 4種紫杉醇類抗腫瘤藥物不良反應的類型及嚴重程度 傳統紫杉醇制劑、紫杉醇脂質體制劑、白蛋白結合型紫杉醇、多西他賽的不良反應多為嚴重不良反應,其中傳統紫杉醇制劑、紫杉醇脂質體制劑和白蛋白結合型紫杉醇的嚴重不良反應發生率達到94%以上,而多西他賽的嚴重不良反應發生率相對較低。發生率位于前三的紫杉醇類抗腫瘤藥物的嚴重不良反應依次為危及生命、死亡、住院、致殘、致畸。多西他賽嚴重不良反應中發生率較高的是危及生命,死亡、住院、致殘的發生率相當,致畸發生率較低。

OpenFDA數據庫所提供的傳統紫杉醇制劑、紫杉醇脂質體制劑、白蛋白結合型紫杉醇、多西他賽的前9種其他常見不良反應,與我國藥品說明書提及的不良反應基本一致。我國傳統紫杉醇制劑說明書提到其主要不良反應為骨髓抑制,包括中性粒細胞減少、白細胞減少、血小板減少、貧血,其次是胃腸道反應,包括惡心、嘔吐、腹瀉、黏膜炎等,其他不良反應還包括肌肉痛、關節痛、周圍神經病變、膽紅素升高、堿性磷酸酶升高、感染、出血、心動過緩、低血壓等。此外,傳統紫杉醇制劑說明書的黑框警告提到基線中性粒細胞計數<1 500個/mm3的實體瘤患者或基線中性粒細胞計數<1 000個/mm3的艾滋病相關性卡波氏肉瘤患者、懷孕和哺乳婦女、聚氧乙烯蓖麻油過敏者禁用該藥。我國紫杉醇脂質體制劑說明書中不良反應包括過敏反應(皮疹、面部潮紅、呼吸困難、低血壓及心動過速)、骨髓抑制(中性粒細胞減少、血小板減少)、神經毒性(輕度麻木和感覺異常)、心血管毒性(低血壓、無癥狀的短時間心動過緩、肌肉關節疼痛)、胃腸道反應(惡心、嘔吐、腹瀉、黏膜炎)、肝臟毒性和脫發,對紫杉醇類藥物過敏和中性粒細胞計數<1 500個/mm3的患者禁用該藥。我國白蛋白結合型紫杉醇說明書中提到的主要不良反應與前二者基本一致,包括骨髓抑制、胃腸道反應、呼吸困難、肌肉痛、關節痛、乏力、中性粒細胞減少伴發熱、脫發、皮疹、肝功能異常等,若患者外周血中性粒細胞計數<1 500個/mm3則禁用該藥。我國多西他賽說明書中常見不良反應為免疫系統疾病(面部潮紅、伴或不伴有瘙癢的皮疹、胸悶、背痛)、各類神經系統疾病(感覺異常、燒灼痛、無力)、皮膚及皮下組織疾病(手、足部的局部皮疹、瘙癢)、肝毒性及體液潴留,對于膽紅素>正常值上限的患者,或者AST和/或ALT>正常值上限1.5倍合并堿性磷酸酶>正常值上限2.5倍的患者,以及中性粒細胞計數<1 500個/mm3的患者,應避免使用多西他賽。

3.6 小結 本研究基于OpenFDA數據庫對4種紫杉醇類抗腫瘤藥物的不良反應進行了較全面的比較與分析,其適應證、不良反應與我國相應藥物說明書基本一致,臨床治療時應密切關注藥物的不良反應,必要時開展藥學監護,促進臨床合理用藥。由于OpenFDA數據庫是一種自發呈報系統,不良反應上報數據可能不全面,而且無法獲取患者詳細的用藥記錄,導致無法分析藥物劑量和用藥療程與不良反應發生的關系。但是總體而言,OpenFDA數據庫作為藥品不良反應的大數據庫,對于挖掘藥品不良反應及分析具有重要意義。