血清可溶性髓系細胞觸發受體-1、降鈣素原與乳酸水平對重癥肺炎患者短期預后的評估價值

傅順金，廖岐鳴，金劍敏

金華市人民醫院（溫州醫科大學附屬金華醫院），浙江 金華 321000，1.急診醫學中心；2.血透凈化中心

重癥肺炎具有發病急、進展快、并發癥多、預后差的臨床特點，易導致嚴重膿毒血癥、感染性休克、多器官功能障礙等，嚴重威脅患者的生命安全[1]。隨著我國老齡化進程加速、空氣污染加重以及細菌耐藥率的不斷攀升，重癥肺炎的發生率也明顯升高[2]。早期診斷、病情嚴重程度以及預后準確評估對于指導臨床制定恰當的干預方案，提高臨床療效，降低病死率具有十分重要的意義。無創血生化檢查以及高效、敏感生物標志物篩選是提高重癥肺炎診斷準確率以及預后評估的重要方法。前期大量研究探討了C反應蛋白（C-reactive protein,CRP）、降鈣素原（procalcitonin,PCT）、血乳酸、血肌酐、中性粒細胞與淋巴細胞比值（neutrophil to lymph cell ratio,NLR）等多種指標與重癥肺炎的關系[3-5]，不足之處是敏感度有限，特異度嚴重不足。此外，急性生理和慢性健康狀況（acute physiology and chronic health status,APACHE II）和序貫器官衰竭（sequential organ failure,SOFA）評分[6]也是臨床用于評估危重癥患者生存預后的重要工具，缺點是隨著臨床治療變化不靈敏，項目繁瑣，應用不方便。

近期研究發現，髓系細胞觸發受體-1（trigger receptor expressed myeloid cell-1,TREM-1）在機體炎癥反應以及炎癥性疾病中異常表達，與疾病進程高度相關[7]。炎癥過程中，TREM-1可誘發細胞內Ca2+離子轉移，激活磷脂酶絡氨酸磷酸化細胞表面信號激酶，刺激吞噬細胞，進而分泌白細胞介素-8（interleukin-8,IL-8）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α,TNF-α）和γ干擾素等炎癥因子，進一步誘導髓過氧化物酶大量釋放，正反饋調節持續放大炎癥反應，最終表現為炎癥瀑布樣紊亂[8-9]。TREM-1主要活性成分為可溶性TREM-1（sTREM-1），被證實在膿毒癥、惡性腫瘤、自身免疫性疾病等患者中高表達，提示預后不佳[10-11]。但是，sTREM-1在重癥肺炎中的診斷和預后評估中價值還未得到驗證。因此，本研究重點探討血清sTREM-1、PCT與乳酸水平對重癥肺炎患者短期預后的評估價值。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2021年10月至2022年12月金華市人民醫院確診重癥肺炎患者198例，其中，男111例，女87例，年齡60～78（66.5±6.9）歲。入選標準：①年齡＞18 歲；②符合重癥肺炎的診斷標準[12]，主要標準包括機械通氣，復蘇后仍需血管活性藥物；次要標準包括呼吸頻率≥30次/min，動脈血氧分壓與吸入氧分壓（Pa02/Fi02）≤250 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），多肺葉浸潤，意識障礙，尿素氮≥20 mg/dL，白細胞減少＜4×109/L，血小板＜100×109/L，中心體溫＜36 ℃，需要液體復蘇；1項主要標準或者3項次要標準即可診斷；③臨床資料完整，患者及主要家屬簽署研究同意書。排除標準：①住院時間短于7 d；②合并其他感染灶，如腹腔感染；③惡性腫瘤、嚴重心肝腎功能障礙；④近期創傷或者手術史。本研究經本院倫理委員會批準（倫理審批號：IBR-20220044-R）。

1.2 分組與評價指標 根據治療28 d后臨床結局分為存活組153例和死亡組45例。比較兩組患者臨床資料和血生化指標（入院時刻和治療7 d后），臨床資料主要包括性別、年齡、入院APACHE II和SOFA評分、膿毒性休克，血生化主要包括sTREM-1、PCT、乳酸、NLR、血肌酐和尿素氮、CRP、IL-8、TNF-α和血小板與淋巴細胞比值（platelets to lymph cell ratio,PLR）。

1.3 檢測方法 sTREM-1、PCT、CRP、IL-8和TNF-α均采用酶聯免疫檢測法，儀器為miniVIDAS全自動免疫分析儀，檢測試劑購自美國Sigma公司。抽取10 mL空腹靜脈血，置于EDTA-Na2抗凝管，低于4 ℃室溫3 000 r/min離心10 min，分離血清于室溫保存待測，2 h內完成檢測，所有檢測步驟嚴格根據試劑盒要求進行。其他指標均使用雷度ABL-90血氣分析儀完成快速檢測，試劑購自德國羅氏公司。使用一次性肝素抗凝注射器，嚴格按照無菌要求采集2 mL動脈血，用橡皮塞做好針頭密封等操作。

1.4 統計學處理方法 采用SPSS20.0統計軟件進行數據分析。符合正態分布的計量資料以±s表示，2組間比較采用t檢驗，不符合正態分布則以M（P25，P75）表示，2組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。計數資料以頻數和百分數表示，2組間比較采用χ2檢驗；采用多因素Logistic回歸分析篩選影響因素；相關性分析采用Spearman相關；采用受試者工作特征（receiver operator characteristic,ROC）曲線計算曲線下面積（area under curve,AUC）和最佳臨界值；采用Kaplan-Meier曲線繪制累積生存率，組間比較采用log-rank χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者一般資料比較 2組患者年齡和性別差異無統計學意義（P＞0.05）。死亡組入院APACHE II評分、SOFA評分、膿毒性休克比例高于存活組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 兩組血生化指標的比較 入院時，死亡組sTREM-1、PCT、乳酸、NLR、血肌酐和尿素氮、CRP、IL-8和TNF-α顯著高于存活組，而PLR顯著下降，差異有統計學意義（P＜0.05）。治療7 d后，兩組間上述指標差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組患者血生化指標比較

2.3 重癥肺炎患者28d 死亡相關危險因素的Logistic回歸分析 將2組間差異有統計學意義的指標sTREM-1、PCT、乳酸、NLR、PLR、血肌酐和尿素氮、CRP、IL-8和TNF-α作為自變量，臨床結局（死亡=1，存活=0）作為因變量納入多因素Logistic回歸模型。結果顯示，APACHE II評分、sTREM-1、PCT和乳酸與重癥肺炎患者28d死亡風險密切相關（P＜0.05）。見表3。

2.4 APACHE II評分與sTREM-1、PCT和乳酸的相關性 Spearman檢驗顯示，入院時APACHE II評分與入院時sTREM-1、PCT和乳酸水平呈顯著正相關（r=0.620、0.595和0.521，P＜0.05）。見圖1。

圖1 APACHE II評分與sTREM-1、PCT和乳酸相關性的散點圖

2.5 sTREM-1、PCT和乳酸預測死亡的ROC曲線分析ROC曲線分析結果顯示，入院時sTREM-1、PCT和乳酸預測死亡的AUC分別為0.801、0.698和0.745，sTREM-1聯合乳酸預測死亡的AUC為0.899，臨界值分別為sTREM-1≥35.6 mmol/L和乳酸≥1.68 mmol/L（見圖2）。

圖2 入院時sTREM-1、PCT、乳酸以及sTREM-1聯合乳酸預測死亡的ROC曲線

2.6 重癥肺炎不同風險分組的累積存活率比較 將198例患者分為高風險組59例（sTREM-1≥35.6 mmol/L且乳酸≥1.68 mmol/L）、中風險組50例（sTREM-1≥35.6mmol/L或者乳酸≥1.68 mmol/L）和低風險組89例（sTREM-1＜35.6 mmol/L且乳酸＜1.68 mmol/L）。經Kaplan-Meier曲線分析顯示，高風險組累積存活率（52.2%）低于中風險組（64.3%），差異有統計學意義（log-rank χ2=15.324，P＜0.001），中風險組（64.3%）與低風險組（82.5%）比較，累積存活率差異無統計學意義（log-rank χ2=2.164，P=0.141）。見圖3。

圖3 重癥肺炎不同風險分組的累積存活率比較

3 討論

本研究顯示，重癥肺炎治療28 d后死亡率為22.7%（45/198），與既往報道基本一致[13]。死亡組入院時APACHE II評分、SOFA評分、膿毒性休克比例顯著高于存活組（P＜0.05）。入院時APACHE II和SOFA評分對指導臨床醫師初步判斷病情嚴重程度，制定治療方案具有參考意義，但是對疾病預后的評估價值仍然有限，究其原因是不能隨著臨床治療病情的好轉或者惡化較靈敏的改變，敏感度較差[14]。膿毒性休克往往提示病情危重，預后不理想。耐藥菌尤其是多重耐藥菌的產生是抗感染效果和預后差的重要不利因素[15]。

本研究顯示，死亡組入院時sTREM-1、PCT、乳酸、NLR、血肌酐和尿素氮、CRP、IL-8和TNF-α顯著升高，而PLR顯著下降（P＜0.05）。選擇CRP的臨界值8.7 mg/dL診斷重癥肺炎的敏感度為93.4%，特異度為86.1%，單一用在重癥肺炎診斷的特異性較差，建議與其他指標聯合使用[16]。重癥肺炎中PCT的檢測時間窗通常集中在起病開始的3～6 h內，機體存在微生物感染時，體內多個組織器官以及組織會大量生成PCT，主要由單核細胞和巨噬細胞合成釋放，血清PCT水平直線上升[17]。PCT是細菌性感染的敏感性標志物，但是特異性不足，對重癥肺炎的預后評估價值也有限[18]。乳酸水平反映機體耗氧與供氧失衡，肺部感染引起脫氫酶活性降低，導致乳酸代謝受阻，表達水平呈上升趨勢。血乳酸水平同患者的住院時間和死亡率存在緊密聯系，乳酸水平持續升高長達18～36 h，往往提示存在全身炎癥反應綜合征[19]。重癥患者單次血乳酸升高提示存在不同程度的組織灌注異常，根據血乳酸的動態變化能夠對重癥肺炎患者的預后進行合理判斷[20]。sTREM-1在炎癥性疾病中能顯著放大脂多糖等引發的急性炎性反應，與配體結合后，通過信號轉導促發下游多種介質的磷酸化，激活中性粒細胞和單核巨噬細胞，促進炎性因子的釋放表達[21]。sTREM-1在判斷機體是否發生細菌性感染中是一個可靠性的生物學指標[22]。但是隨著臨床對sTREM-1研究的深入，發現單一應用該指標的可靠性有待提高。有研究提示[23]，重癥肺炎患者第1天sTREM-1水平與APACHE II評分無明顯相關性，提示sTREM-1在重癥肺炎的病情評估與預后判斷中需要持謹慎態度。同時我們也觀察到，兩組治療7 d后上述指標差異均無統計學意義，我們考慮是經過臨床綜合干預后改變了機體的炎癥反應進程和代謝水平，入院時刻機體的炎癥反應強度與預后的關系可能更緊密，具體的分子生物學機制還有待進一步挖掘。

本研究顯示，APACHE II評分、sTREM-1、PCT和乳酸升高與重癥肺炎患者28 d死亡風險密切相關（P＜0.05）。Spearman相關分析顯示，APACHE II評分與sTREM-1、PCT和乳酸水平呈顯著正相關（P＜0.05）。再次提示，sTREM-1、PCT和乳酸是重癥肺炎發生與發展進程中的重要指標。ROC曲線分析顯示，sTREM-1和乳酸預測死亡的AUC顯著高于PCT，sTREM-1聯合乳酸預測死亡的AUC最高，臨界值分別為sTREM-1≥35.6 mmol/L和乳酸≥1.68 mmol/L，再次驗證入院早期檢測sTREM-1和乳酸并根據臨界值能夠指導臨床進行預后風險評估。高風險組累積存活率顯著低于中風險組，中風險組與低風險組比較差異無統計學意義，考慮與樣本量有限有關。

綜上所述，重癥肺炎患者入院早期檢測sTREM-1、PCT和乳酸對評估治療28 d短期臨床結局具有重要價值，sTREM-1聯合乳酸預測死亡的價值最高，sTREM-1≥35.6 mmol/L和乳酸≥1.68 mmol/L是重要的臨界值。