貝伐珠單抗聯(lián)合放療治療老年腦轉(zhuǎn)移瘤的療效及安全性

李俊萍 路支超 張桂芝 石健 趙如森 李小燕 楊少君

(淄博市市立醫(yī)院 1腫瘤內(nèi)科,山東 淄博 255400;2藥學(xué)部;3放療科)

腦轉(zhuǎn)移瘤指原發(fā)于人體其他部位的腫瘤轉(zhuǎn)移至顱內(nèi),且伴隨顱內(nèi)腫瘤繼發(fā)生長(zhǎng)的疾病〔1〕。臨床表現(xiàn)為嘔吐、頭痛、視物模糊、言語(yǔ)不清等癥狀〔2〕。目前尤以肺癌腦轉(zhuǎn)移最常見(jiàn),其次為泌尿系腫瘤、黑色素瘤和消化道腫瘤〔3〕。放化療是腦轉(zhuǎn)移瘤常用治療方法,但血腦屏障的存在,導(dǎo)致化療藥物難以進(jìn)入腦組織,治療效果不佳〔4,5〕。貝伐珠單抗是抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的單克隆抗體,可通過(guò)阻斷生長(zhǎng)因子的表達(dá),抑制血管生長(zhǎng)進(jìn)而控制腫瘤發(fā)展,已廣泛應(yīng)用于多種實(shí)體瘤的靶向治療〔6〕。但貝伐珠單抗聯(lián)合放療在治療腦轉(zhuǎn)移瘤上報(bào)道較少。因此本研究旨在探討貝伐珠單抗聯(lián)合放療治療老年腦轉(zhuǎn)移瘤的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取淄博市市立醫(yī)院2021年2月至2022年10月收治的老年腦轉(zhuǎn)移瘤患者124例,隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀(guān)察組,每組62例,對(duì)照組行常規(guī)放療,觀(guān)察組在常規(guī)放療基礎(chǔ)上聯(lián)用貝伐珠單抗進(jìn)行治療。對(duì)照組男38例,女24例;年齡62～78〔平均(68.5±4.6)〕歲,體質(zhì)量指數(shù)(BMI,21.56±1.45)kg/m2,病程1.5～2.7〔平均(1.8±0.4)〕年,其中乳腺癌患者8例,小細(xì)胞肺癌患者15例,消化道腫瘤患者24例,非小細(xì)胞肺癌患者12例,黑色素瘤患者3例;腦轉(zhuǎn)移病灶<2個(gè)33例,2～5個(gè)29例;觀(guān)察組男42例,女20例;年齡61～76〔平均(67.9±5.1)〕歲,BMI(21.48±1.18)kg/m2,病程1.3～3.2〔平均(1.9±0.7)〕年,其中乳腺癌患者9例,小細(xì)胞肺癌患者17例,消化道腫瘤患者21例,非小細(xì)胞肺癌患者10例,黑色素瘤患者5例;腦轉(zhuǎn)移病灶<2個(gè)28例,2～5個(gè)34例。兩組一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。患者及其家屬均對(duì)本研究知情同意。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)經(jīng)影像學(xué)及病理檢查證實(shí)為腦轉(zhuǎn)移瘤,癥狀表現(xiàn)為頭暈、頭痛、肢體活動(dòng)障礙及言語(yǔ)不清等;(2)腦轉(zhuǎn)移瘤病灶可測(cè)量,轉(zhuǎn)移病灶數(shù)量≤5個(gè);(3)對(duì)本研究所用藥物及放療無(wú)過(guò)敏及禁忌證者;(4)預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)入組治療前3個(gè)月內(nèi)進(jìn)行過(guò)其他放化療治療者;(2)意識(shí)障礙、神志不清等不具備獨(dú)立思考能力者;(3)合并血液系統(tǒng)疾病及凝血功能障礙者;(4)心肺系統(tǒng)或肝腎等器官存在重大疾病者。

1.2方法 對(duì)照組采用旋轉(zhuǎn)式頭部伽馬刀立體定向放療,應(yīng)用1.5T磁共振成像(MRI)對(duì)患者頭部腦轉(zhuǎn)移瘤進(jìn)行定位,使50%～70%等劑量曲線(xiàn),覆蓋腫瘤邊緣,腫瘤周邊劑量為14～16 Gy,腫瘤中心劑量為26～32 Gy,分18～20次進(jìn)行,5次/w。治療后觀(guān)察3.5 d,給予患者脫水、激素等治療。觀(guān)察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上,聯(lián)合貝伐珠單抗靶向藥物同步治療。貝伐珠單抗按5 mg/kg的標(biāo)準(zhǔn)與生理鹽水相溶,對(duì)患者靜脈持續(xù)泵注30～60 min,1次/2 w,療程為1個(gè)月。兩組均治療4～6 w。

1.3觀(guān)察指標(biāo) (1)治療效果:參照WHO實(shí)體瘤療效標(biāo)準(zhǔn)對(duì)患者的治療效果進(jìn)行四級(jí)評(píng)估:完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、病情穩(wěn)定(SD)、病情發(fā)生進(jìn)展(PD),將CR與PR視為客觀(guān)緩解,CR、PR及SD視為疾病得到控制,分別計(jì)算兩組患者客觀(guān)緩解率及疾病控制率。(2)身體功能、神經(jīng)功能缺損程度及體能變化:身體功能評(píng)估以Karnofsky功能狀態(tài)(KPS)評(píng)分評(píng)價(jià)〔7〕,滿(mǎn)分100分,以<50分視為身體不能自理,50～80分視為半依賴(lài)狀態(tài),>80分視為患者狀態(tài)較好,有較長(zhǎng)的生存期,得分與患者的健康狀況成正比;神經(jīng)損傷程度借助美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院腦卒中量表(NIHSS)評(píng)定〔8〕,滿(mǎn)分42分,得分越高患者的神經(jīng)功能損傷程度越嚴(yán)重;患者的體能狀況以美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)體力狀況評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估〔9〕,0～5分,患者得分越高,體能越差。(3)免疫功能:取患者2 ml外周靜脈血,借助流式細(xì)胞儀對(duì)患者的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+及自然殺傷(NK)細(xì)胞水平進(jìn)行檢測(cè)。(4)生活質(zhì)量:向患者發(fā)放生活質(zhì)量綜合評(píng)定表(GQOLI-74),從社會(huì)功能、軀體功能、角色功能及心理健康四個(gè)方面對(duì)患者的生活質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià),各項(xiàng)滿(mǎn)分100分,得分與患者的生活質(zhì)量呈正比。(5)毒副作用:記錄患者是否出現(xiàn)頭痛、骨髓抑制、脫發(fā)及記憶力衰退等情況。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS26.0軟件進(jìn)行χ2檢驗(yàn)、t檢驗(yàn)、秩和檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1兩組治療效果比較 觀(guān)察組CR 10例、PR 38例、SD 9例、PD 5例,對(duì)照組CR 4例,PR 30例,SD 19例,PD 9例,觀(guān)察組客觀(guān)緩解率(77.42%)明顯高于對(duì)照組(54.84%;χ2=7.057,P=0.008),觀(guān)察組疾病控制率(91.94%)明顯高于對(duì)照組(85.48%;χ2=1.288,P=0.256)。

2.2兩組KPS、NIHSS、ECOG評(píng)分比較 兩組治療前KPS、NIHSS、ECOG評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05),兩組治療后KPS、NIHSS、ECOG評(píng)分均較治療前明顯改善(P<0.05),且觀(guān)察組KPS評(píng)分明顯高于對(duì)照組,NIHSS、ECOG評(píng)分均明顯低于對(duì)照組(均P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組KPS、NIHSS、ECOG評(píng)分比較分,n=62)

2.3兩組免疫功能指標(biāo)水平比較 兩組治療前免疫功能指標(biāo)水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05),兩組治療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均較治療前明顯升高,且觀(guān)察組均明顯高于對(duì)照組(均P<0.05),兩組治療后NK細(xì)胞水平較治療前明顯降低,且觀(guān)察組明顯低于對(duì)照組(均P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組免疫功能指標(biāo)水平比較

2.4兩組生活質(zhì)量指標(biāo)水平比較 兩組治療前生活質(zhì)量指標(biāo)水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05),兩組治療后精力、社會(huì)功能、角色功能、軀體功能、心理健康及總體健康水平均較治療前明顯升高,且觀(guān)察組均明顯高于對(duì)照組(均P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組生活質(zhì)量指標(biāo)水平比較分,n=62)

2.5兩組毒副作用比較 觀(guān)察組骨髓抑制6例,頭痛、記憶力衰退各2例,脫發(fā)8例;對(duì)照組骨髓抑制、脫發(fā)各2例,頭痛1例。觀(guān)察組毒副作用總發(fā)生率(29.03%)明顯高于對(duì)照組(8.06%;χ2=9.021,P<0.01)。

3 討 論

腦轉(zhuǎn)移瘤為繼發(fā)性顱外腫瘤,常累及腦血管、顱內(nèi)神經(jīng)、腦實(shí)質(zhì)等〔10～13〕。腦轉(zhuǎn)移瘤常為多發(fā),病灶數(shù)較多,手術(shù)無(wú)法完全切除病灶,因此多采用放療、化療等治療方法,但由于血腦屏障的存在,使得治療效果欠佳〔14,15〕。研究顯示,單克隆抗體貝伐珠單抗,可抑制生長(zhǎng)因子含量增加而導(dǎo)致的放療抵抗,因此可聯(lián)合放療對(duì)患者進(jìn)行治療,提高抗腫瘤效果〔16〕。本研究結(jié)果提示,貝伐珠單抗聯(lián)合放療治療老年腦轉(zhuǎn)移瘤效果顯著,腫瘤對(duì)貝伐珠單抗的敏感性較高,故貝伐珠單抗對(duì)腦腫瘤有較好的抑制作用。其可使患者生活質(zhì)量及免疫功能得以提高,治療后的身體、神經(jīng)功能缺損程度及體能均較治療前有所改善。腦轉(zhuǎn)移瘤的發(fā)生發(fā)展與新生血管密切相關(guān),其血管為非正常性生長(zhǎng),可造成瘤內(nèi)乏氧而致酸中毒。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子是腦轉(zhuǎn)移瘤中關(guān)鍵的信號(hào)通路,與預(yù)后不良密切相關(guān),其可引誘腫瘤形成,也影響血管通透性。而新生血管內(nèi)皮及血腦屏障不完整性,造成血管通透性增加,為癌細(xì)胞擴(kuò)散和遷移制造條件,也可導(dǎo)致血清蛋白向外滲透,造成瘤周水腫,使神經(jīng)功能障礙加重。研究顯示,抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子信號(hào)可使腦轉(zhuǎn)移率降低〔17〕。貝伐珠單抗是一種單克隆抗體靶向藥物,可影響腫瘤細(xì)胞的存活、遷移與血管滲透作用等,進(jìn)而抑制腫瘤血管生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移。這種拮抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子作用可抑制不良血管生成,引誘血管正常化,使腫瘤內(nèi)部灌注增加,進(jìn)而提高藥物有效率。貝伐珠單抗可使腫瘤組織壓力減小,增強(qiáng)藥物于腫瘤內(nèi)的滲透作用,減輕神經(jīng)功能障礙,也可減少乏氧細(xì)胞比例,提高氧合率,從而增強(qiáng)放療敏感性〔18〕。單克隆抗體主要作用靶點(diǎn)是血管,放療主要作用靶點(diǎn)是腦轉(zhuǎn)移腫瘤本身,兩者具有協(xié)同作用,提高患者疾病控制率。本研究結(jié)果說(shuō)明,貝伐珠單抗聯(lián)合放療可以更有效改善腦轉(zhuǎn)移瘤患者的免疫功能。CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+均為免疫因子,淋巴細(xì)胞的分化、增殖除自身有抗腫瘤及免疫作用外,也促進(jìn) NK 細(xì)胞活性,是腫瘤病灶免疫應(yīng)答中關(guān)鍵因素。CD3+、CD4+免疫因子可誘導(dǎo)其他免疫細(xì)胞,共同發(fā)揮抗瘤作用。CD8+可識(shí)別細(xì)胞表面抗原,進(jìn)而殺死靶細(xì)胞; CD4+/CD8+為評(píng)估患者術(shù)后免疫抑制的關(guān)鍵指標(biāo)。貝伐珠單抗可通過(guò)調(diào)理患者代謝紊亂,進(jìn)而調(diào)控免疫功能,提高人體免疫作用,阻止腫瘤生長(zhǎng),進(jìn)而使腫瘤侵襲力降低,使患者病情得以穩(wěn)定〔19〕。本研究結(jié)果說(shuō)明,貝伐珠單抗聯(lián)合放療對(duì)患者生活質(zhì)量的改善更明顯。貝伐珠單抗在放療中可減小放射性腦損傷體積,減輕細(xì)胞缺氧率,進(jìn)而使患者的精力得以恢復(fù)。其可提高患者免疫力,進(jìn)而增強(qiáng)抵抗力,緩解患者癥狀,提升生存質(zhì)量,使患者社會(huì)功能、角色、軀體、心理及總體健康水平得以提高。本研究結(jié)果說(shuō)明,貝伐珠單抗聯(lián)合放療治療腫瘤的療效欠佳,使患者產(chǎn)生較多不良反應(yīng)。貝伐珠單抗藥物的副作用可作用于患者體內(nèi)多個(gè)系統(tǒng),包括神經(jīng)系統(tǒng)、血液及淋巴系統(tǒng)、脈管系統(tǒng)等,可對(duì)患者骨髓造血干細(xì)胞產(chǎn)生影響,引起中性粒細(xì)胞、白細(xì)胞、血小板減少等,也會(huì)造成外周神經(jīng)病變,如頭痛、記憶力衰退、脫發(fā)等不良反應(yīng);還對(duì)血管有影響,造成動(dòng)脈血栓栓塞、高血壓、血栓等疾病;使用貝伐珠單抗后,患者可出現(xiàn)惡心、腹瀉、腹痛等反應(yīng),停藥后可消失〔20〕。