持續光療與間歇光療治療新生兒高膽紅素血癥療效及不良反應的Meta分析

何 歡,段海梅,孫秋怡,何華云

重慶醫科大學附屬兒童醫院,重慶 400014

新生兒高膽紅素血癥是新生兒最常見的臨床癥狀之一,可因過高的游離膽紅素通過血腦屏障進入中樞神經系統導致腦損傷[1],嚴重危及患兒健康和生命[2-3]。藍光照射是降低血清游離膽紅素最常用且有效的方法,但光療存在一定的副作用,除發熱、腹瀉、皮疹等常見近期不良反應外,隨著研究的進一步深入,光療還可能與黑素痣、皮膚癌、變應性疾病、視網膜損傷等遠期副作用有關,甚至可增加超低出生體重兒的死亡率[4-5]。有研究表明當膽紅素降到一定程度時,延長光照時間和強度,并不能持續發揮退黃的效果[6]。為減少光療時間和光療不良反應,研究者提出間歇藍光光療[7-8]。但國內外有關新生兒高膽紅素血癥診療標準[9-10]尚未闡述間歇光療的具體使用方法及推薦建議。因此,本研究通過檢索國內外關于間歇光療和持續光療的相關研究,系統評價間歇光療和持續光療對新生兒高膽紅素血癥的療效及不良反應,以期為形成高膽紅素血癥光療最佳方案提供證據。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準

1.1.1 納入標準

1)研究對象:接受光療的高膽紅素血癥新生兒;2)研究類型:各類研究設計的原始研究,包括隨機對照試驗(RCT)、類試驗研究、隊列研究;3)干預措施:試驗組采用間歇光療,對照組采用持續光療;4)結局指標:光療前后的血清總膽紅素測量值及不良反應發生率。

1.1.2 排除標準

1)研究內容不完整或存在明顯不足的文獻;2)重復發表或不能獲取全文的文獻;3)非中英文文獻。

1.2 文獻檢索

計算機檢索PubMed、Web of Science、EMbase、CINAHL、the Cochrane Library、中國知網(CNKI)、維普數據庫(VIP)、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、萬方數據庫(WanFang Database)中關于新生兒持續光療和間歇光療效果的文獻。采用主題詞與自由詞結合,并輔以手工檢索、文獻追溯方法系統檢索文獻,檢索時限從建庫至2022年5月30日。中文檢索詞為:新生兒/足月兒/早產兒/嬰幼兒,藍光/光療/藍光照射,持續/連續,間斷/間隙/間歇/短時多次。英文檢索詞為:infant/newborn/neonate/baby,phototherapy/photoradiation therapy/light therapy/irradiation,continue/sustaining,intermitten/discontinuous。

1.2.1 中文檢索

以中國知網為例,中文檢索策略如下:

#1 新生兒 OR 足月兒 OR 早產兒 OR 嬰幼兒

#2 藍光 OR 光療 OR 藍光照射

#3 持續 OR 連續

#4 間斷 OR 間歇 OR 間隙 OR 短時多次

#5 #1 AND #2 AND #3 AND #4

1.2.2 英文檢索

以PubMed數據庫為例,英文檢索策略如下:

#1 infant*OR newborn OR neonate OR bab*

#2 phototherapy OR photoradiation therapy OR light therapy OR irradiation

#3 continue OR sustaining

#4 intermitten*discontinu*

#5 #1 AND #2 AND #3 AND #4

1.3 文獻篩選和資料提取

由2名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧,則通過討論或與第3方協商解決。通過文獻管理軟件NoteExpress配合人工手動查重后,對文獻題目和摘要進行初篩。文獻篩選時首先閱讀文題,在排除明顯不相關的文獻后,進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要,通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括:1)納入研究的基本信息,如研究題目、第一作者、發表年份、研究類型等;2)研究對象的基線特征和干預措施,包括樣本量、性別等;3)偏倚風險評價的關鍵要素;4)所關注的結局指標和結果測量數據。

1.4 文獻質量評價

由2名接受過循證醫學培訓的研究者,根據納入和排除標準獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。發生意見分歧時,通過討論或由第3名研究者參與判斷。偏倚風險評價采用Cochrane手冊5.1.0推薦的RCT偏倚風險評估工具評價納入研究的偏倚風險,并進行二次核對。

1.5 統計學方法

采用RevMan 5.4軟件進行統計分析。定量資料采用標準化均方差(standardized mean difference,SMD)為效應分析統計量,二分類變量選擇比值比(odds ratio,OR)為效應分析統計量,各效應量均提供其95%置信區間(CI)。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析(檢驗水準為α=0.05),同時結合I2判斷異質性大小。若I2<50%,P≥0.05,則研究間具有同質性,采用固定效應模型分析;若I2≥50%,P<0.05,則研究間存在異質性,采用敏感性分析盡可能找出異質性來源,如無法消除異質性,采用隨機效應模型進行Meta分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理,或只行描述性分析。文獻的發表偏倚由RevMan 5.4軟件生成的漏斗圖來識別。通過改變數據模型進行敏感性分析,檢驗研究結果的穩定性。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

通過數據庫檢索到相關文獻1 658篇,其中包含中文文獻1 564篇,外文文獻94篇,最終納入文獻18篇[11-28],其中中文文獻15篇,外文文獻3篇。文獻篩選流程及結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結果

2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果

18項研究中共納入新生兒2 524例。按照光療方案及文獻來源將其分為5組,第1組間歇光療方案為“照8 h,停4 h”,持續光療方案為“16 h/d,每日1次”。第2組間歇光療方案為“照4 h,停2 h”,持續光療方案為“16 h/d,每日1次”,且第1組、第2組的單天光療總時長均為16 h。第3組間歇光療方案為“照12 h,停12 h”,持續光療方案為“24 h/d”。第4組間歇光療方案為“照8 h,停16 h”,持續光療方案為“24 h/d”。考慮到度量單位差異將3篇英文文獻分為第5組。納入研究的基本特征見表1,方法學質量評價結果見表2。

表1 納入研究的基本特征

表2 納入研究的方法學質量評價

2.3 Meta分析結果

2.3.1 光療前后膽紅素變化量

將納入的18項研究分為5個組,以比較不同光療方式降低膽紅素的效果。Meta分析結果顯示,持續光療與間歇光療在降低膽紅素濃度方面無統計學差異,各組的結果未發生方向性偏倚[SMD=0.06,95%CI(-0.06,0.19),P=0.32]。依據光療方案不同,光療前后膽紅素變化量Meta分析結果見表3。

表3 光療前后膽紅素變化量Meta分析結果

2.3.2 光療前后不良反應發生情況

納入研究中有15項研究提及光療所致不良反應發生例數。Meta分析結果顯示,各組間不良反應發生率存在明顯統計學差異[OR=0.17,95%CI(0.14,0.22),P<0.000 01],間歇光療不良反應發生率明顯低于持續光療。依據光療方案不同,光療前后不良反應Meta分析結果見表4。

表4 光療前后不良反應Meta分析結果

2.4 發表偏倚的評估

首先通過漏斗圖對各相關因素納入研究的發表偏倚進行識別,得到各漏斗圖大體未見明顯不對稱,說明發表偏倚的可能性較小,見圖2、圖3。

圖2 光療前后膽紅素變化量漏斗圖

圖3 光療前后不良反應漏斗圖

2.5 敏感性分析

采用逐一剔除單個研究的方法進行敏感性分析,結果顯示合并效應量未發生方向性變化,說明Meta分析結果較為穩定。

3 討論

藍光治療主要是使膽紅素光異構化,形成構象異構體和結構異構體。這些異構體屬水溶性,可經膽汁排泄到腸道隨糞便排出或從尿中排出,從而使血清膽紅素降低[29]。膽紅素在體內光降解主要分為2步。第1步為皮膚中的光化學反應(異構化),此過程幾分鐘內便可完成。第2步涉及血清中的膽紅素進入淺層皮膚,該反應是一個緩慢且限速的過程,可持續1～3 h[30]。趙丹丹等[31]采用經皮膽紅素測量儀觀察足月高膽紅素血癥患兒光療后膽紅素下降情況,發現光照2 h后膽紅素指數下降約25% ,并于4 h左右達到下降高峰,此后下降緩慢。萬忠和等[32]發現在持續光療24 h內,光療8～12 h的療效最明顯,后12 h膽紅素下降不多,且產生單線態氧的毒性增加。故本研究將單次光療時間≤12 h的作為間歇光療,單次光療時間>12 h的作為持續光療。

3.1 間歇光療降低膽紅素效果優于持續光療

本研究納入的18項研究共提及6種間歇光療方式,單次光療時間為1～12 h。分析結果顯示各組間歇與持續2種光療方式在降低膽紅素濃度方面療效一致。本研究第1組[11-13]、第2組[14-17]證實單天光照總時長一致時,間歇光療與持續光療療效一致。從第3組[18-21]、第4組[23-26]的分析結果可看出單天光照12 h或8 h與持續光療24 h療效無明顯差異。Sethuraman等[28]的研究中將間歇光療方案設置為“照1 h,停2 h”,通過調查發現患兒母親對該間歇方案比較滿意,因其光療時間較短可增加母親與患兒的接觸機會。美國兒科學會臨床實踐指南[10]推薦對患兒實施撫觸、袋鼠式護理、母乳喂養等操作,不僅能減輕母親焦慮、抑郁情緒,還能促進高膽紅素血癥患兒恢復健康。但國內新生兒家庭病房開展情況不容樂觀,高膽紅素血癥患兒多入住無陪護病房治療,家長探視和生活照護受限,故加快家庭病房的建設,或對病情允許的新生兒開展日間光療,可改善患兒治療現狀及遠期預后。

3.2 間歇光療不良反應較持續光療少

本研究共15項研究對不良反應進行了分析,主要集中在皮疹(79例)、腹瀉(134例)、發熱(117例)、哭鬧(89例)、脫水(73例)、奶量減少(28例)、青銅癥(11例)等常見的近期癥狀。從分析結果可看出間歇光療較持續光療的不良反應發生率低,且不同的間歇光療方案對此結果不產生影響。但由于納入研究較少,所包含的不良反應種類不夠豐富,尤其是國內對于光療的遠期不良反應原始研究較少,因此,該分析還需要后期更多的研究結果予以支持,以探究間歇光療與持續光療對于遠期不良反應的影響。此外,國外有研究認為光療不僅具有基因毒性[33-35],損傷DNA[36-37],還會導致白血病[38-39]、麻痹性腸梗阻[40]的發生。由此可見,在保證藍光照射療法有效性的前提下應盡可能減少新生兒在藍光中的暴露時長。同時,由于調整藍光照射方法、開關藍光燈過于頻繁可增加護士工作量,降低工作效率及滿意度[28],故應結合不同間歇光療方案的療效、不良反應及母嬰接觸機會、護士工作量,選擇不同的光療照射時長,如對于輕、中度高膽紅素血癥患兒,建議將“照8 h,停4 h”或“照12 h,停12 h”的間歇光療方案用于住院新生兒的治療(以“照8 h,停4 h”優先考慮),將“照4 h,停2 h”的間歇光療方案用于母嬰同室患兒的治療,將“照8 h,停16 h”的間歇光療方案用于日間藍光診療病房。

本研究具有一定的局限性:1)部分研究可利用數據缺失,分析時無法整合,一定程度上影響結果的可信度。2)部分暴露因素納入的研究數量較少。3)納入的研究大多數未詳細說明分組隨機過程,方法學質量評價等級不高,可導致結果存在一定偏倚。

4 小結

綜上所述,對于輕、中度高膽紅素血癥患兒,間歇光療可以在不降低對新生兒高膽紅素血癥療效的基礎上減少不良反應的發生。醫護人員可以根據病情需要、家屬意愿以及費用等因素,選擇適合患兒的光療方案。本研究納入國內外文獻進行比較分析,相關結局指標客觀,因此,研究結果具有一定的指導意義。但本研究納入研究未能對2種光療方案遠期不良反應、患兒住院時長及家屬與護士滿意度進行分析。此外,本研究結局指標中存在一定的異質性,所納入研究的方法學質量不高,且缺乏多中心研究,間歇光療相對于持續光療的優勢仍需要更多高質量的研究和大量的樣本來進一步驗證與支持。