巨噬細胞極化中糖代謝重編程的研究進展*

吳紅寧， 林超龍， 黃承浩

巨噬細胞極化中糖代謝重編程的研究進展*

吳紅寧， 林超龍， 黃承浩△

（廈門大學國家傳染病診斷試劑與疫苗工程技術研究中心，福建 廈門 361102）

巨噬細胞；糖代謝；代謝重編程；腫瘤微環境

在細胞的生命活動中，代謝調控貫徹著整個生命反應的始終。隨著細胞代謝組學技術的不斷發展，對調控免疫細胞生命活動代謝網絡的研究也更加深入。免疫細胞（如淋巴和髓系細胞）作為機體的重要組成部分，代謝調控是如何決定其命運及功能是值得關注的一個問題，對此問題的探究形成了一個被稱為免疫代謝的研究領域［1-2］。免疫細胞中代謝途徑及功能效應的變化不僅存在于微生物感染、自身免疫等過程中，研究表明免疫細胞代謝重編程也參與了腫瘤的進展。因此，人為干預免疫細胞的代謝活動，恢復其正常免疫功能，將會為炎癥及惡性腫瘤的治療提供新的治療策略［3］。巨噬細胞是免疫細胞的重要組成部分，作為機體免疫的第一道防線，在防御病原體、維持機體穩態中發揮關鍵作用。在機體發育過程中，造血祖細胞分化而來的巨噬細胞分布于全身各處，如血液中的外周巨噬細胞，腹膜巨噬細胞，肺部巨噬細胞，肝臟巨噬細胞等，巨噬細胞分布的廣泛性也反應了其強大的可塑性［4］。在接收到微生物刺激或者組織損傷等危險信號后，巨噬細胞迅速的重塑自身代謝過程，以時空依賴的方式激活下游關鍵基因轉錄，迅速有效的發揮其內吞、吞噬、分泌細胞因子和調節免疫反應等功能。

目前認為激活的巨噬細胞有兩個表型，在不同階段發揮不同作用：（1）促炎表型，由脂多糖（lipopolysaccharide， LPS）、干擾素γ（interferon-γ， IFN-γ）、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor， TNF）、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage colony-stimulating factor， GM-CSF）等通過經典激活途徑激活的M1型巨噬細胞，產生白細胞介素6（interleukin-6， IL-6）、TNF、IL-1β、IFN-β、IL-12等促炎細胞因子，在炎癥反應的早期階段，對感染和組織損傷做出快速反應；（2）抑炎表型，由IL-4、IL-13、IL-10、巨噬細胞集落刺激因子（macrophage colony-stimulating factor， M-CSF）、IgG等通過替代激活途徑激活的M2型巨噬細胞，產生IL-10、IL-1受體拮抗劑（IL-1 receptor antagonist， IL-1RA）、轉化生長因子β（transforming growth factor-β， TGF-β）等抑炎細胞因子，在炎癥反應的晚期階段，幫助修復因炎癥反應而引發的組織損傷。巨噬細胞表型隨著機體應激情況的不同而發生改變，這種促炎或抑炎表型的平衡，使得巨噬細胞在面對感染時能夠迅速的做出反應又能夠適時的中止來維持機體穩態（圖1）［5-7］。然而，在腫瘤發生的過程中，狡猾的腫瘤細胞通過腫瘤微環境（tumor microenvironment， TME）挾持巨噬細胞，重塑巨噬細胞代謝表型來打破這種平衡，進而促進自身的發展。腫瘤相關巨噬細胞（tumor-associated macrophages， TAMs）是TME中的一群先天性免疫細胞群體，其中包含了發揮抑瘤作用的M1型巨噬細胞和發揮促瘤作用的M2型巨噬細胞。M1表型的極化伴隨著CD80、CD86、II類主要組織相容性復合體（major histocompatibility complex class II， MHCII）和CD68等分子的上調表達，可以通過吞噬腫瘤細胞和招募T細胞等方式抑制腫瘤生長；而M2表型極化的特征是CD206、CD204、血管內皮生長因子、CD163和精氨酸酶1（arginase 1， Arg1）等分子的上調表達，能夠分泌多種細胞因子、抑制T細胞活化等促進腫瘤進展［8-9］。TME形成后，TAMs主要表現為M2型，通過自身代謝重編程來滿足免疫抑制表型。如何人為干預TAMs代謝，進而恢復巨噬細胞免疫功能已經成為腫瘤免疫治療的新方向［10-11］。在細胞能量代謝環節中，糖代謝處于中心地位，依賴葡萄糖的代謝占整個碳通量的90％以上。有研究表明，TME中髓系細胞比腫瘤細胞相攝取了更多的葡萄糖，在葡萄糖進入細胞后，通過糖代謝生成ATP和各種中間代謝物，參與了巨噬細胞極化的代謝重塑［12-13］。本文對不同表型巨噬細胞中的糖代謝重編程及針對TAMs的相關免疫療法進行了綜述，以期為腫瘤和代謝性相關疾病的防治提供參考資料。

1 糖酵解重編程參與了巨噬細胞的極化過程

1.1糖酵解重編程促使巨噬細胞向M1表型極化M1表型極化過程中增加葡萄糖攝取，依靠有氧糖酵解來產生ATP，但三羧酸（tricarboxylic acid， TCA）循環受損；相反，M2則保持完整的TCA循環，極化過程中氧化磷酸化和脂肪酸氧化顯著增強。巨噬細胞在激活過程中采用不同的能量代謝模型，以激發隨后的免疫反應［14］。葡萄糖是TCA循環的關鍵碳源，維持著巨噬細胞中代謝的平衡，但在不能獲得足夠的葡萄糖作為碳源的條件下，巨噬細胞能夠發揮自身的代謝靈活性，動態調節代謝途徑來維持細胞功能［15］。在剝奪葡萄糖的條件下，LPS刺激后的促炎性單核細胞的糖酵解過程受到顯著抑制，但能夠通過谷氨酰胺途徑代償TCA循環通量，分泌IL-6、TNF、IL-1β等炎癥因子維持細胞正常功能［16］。

參與有氧糖酵解過程的代謝酶，在M1表型極化過程中能夠動態調節其炎癥因子的產生。葡萄糖通過己糖激酶（hexokinase， HK）轉化為葡萄糖-6-磷酸（glucose-6-phosphate， G6P）進入糖酵解產生能量，G6P也可通過磷酸戊糖途徑產生合成代謝所需的中間體。在炎癥因子刺激下，細胞內HK1的mRNA水平上調，HK1參與的糖酵解又促進了細胞炎癥小體的激活［17-18］。HK1蛋白的N末端含有線粒體結合結構域（mitochondrial binding domain， MBD），通過MBD結合于線粒體的HK1催化G6P通過糖酵解進行代謝。當HK1與從線粒體解離后使得G6P向磷酸戊糖途徑代謝轉移，導致誘導型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase， iNOS）依賴性的甘油醛-3-磷酸脫氫酶（glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase， GAPDH）的失活，促進了IL-6、IL-1β等炎癥因子的產生；同時發現在LPS刺激下，缺乏HK1 MBD序列的小鼠產生了炎癥因子風暴［19］。KLFs是一類轉錄因子，能夠參與細胞增殖、分化和凋亡等生物學過程，KLF14能夠抑制HK2的轉錄，抑制炎癥細胞因子的分泌［20］。糖酵解過程中另一個關鍵的限速酶是磷酸果糖激酶1（phosphofructokinase 1， PFK1），其活性受到PFK2的調控，有研究表明Zhx2 （zinc fingers and homeoboxes 2）通過與啟動子結合，上調PFK2的轉錄來增強糖酵解代謝，缺失使得M1型巨噬細胞分泌的炎癥因子IL-6和IL-1β顯著減少［21］。丙酮酸激酶催化丙酮酸生成，是糖酵解過程中的第三個限速酶。丙酮酸激酶同工酶M2（pyruvate kinase M2， PKM2）參與的糖酵解不僅誘導pro-IL-1β的表達，而且能夠促進炎癥小體對IL-1β的激活［22］。丙酮酸在丙酮酸脫氫酶復合體（pyruvate dehydrogenase complex， PDC）催化下轉化為乙酰輔酶A供應TCA循環，是聯系糖酵解和氧化磷酸化之間的關鍵酶，其活性受丙酮酸脫氫酶激酶所調控。二氯乙酸是丙酮酸脫氫酶激酶的抑制劑，能夠激活M1型巨噬細胞中的PDC，誘導M1型巨噬細胞中的糖酵解向氧化磷酸化轉變［23］。乙酰輔酶A進入TCA循環后，會生成檸檬酸供應于TCA循環，也能夠經由檸檬酸穿梭途徑輸出線粒體，在ATP-檸檬酸裂解酶作用下重新生成乙酰輔酶A，繼而轉化為丙二酰輔酶A。丙二酰輔酶A可以使M1型巨噬細胞中的GAPDH發生丙二酰化，增強其糖酵解活性及IL-1β和IL-6炎癥因子的產生（圖2）［24］。

Figure 2.　Reprogramming of glucose metabolism during M1 polarization.

1.2糖酵解重編程調控了M2型巨噬細胞的極化過程糖酵解不僅是M1型巨噬細胞的代謝樞紐，它對IL-4誘導的M2表型極化也至關重要［25］。2-脫氧葡萄糖（2-deoxyglucose， 2-DG）抑制巨噬細胞的糖酵解過程，使用2-DG處理巨噬細胞可以降低M2表型基因、、和的表達，表明糖酵解途徑參與了M2表型的極化過程［26-27］。但2-DG對于糖酵解的抑制會產生脫靶效應，機制研究表明2-DG能夠抑制JAK-STAT6信號通路的激活，破壞糖酵解、氧化磷酸化代謝過程，同時也抑制了谷氨酰胺代謝對于氧化磷酸化的補充。但通過剝奪葡萄糖或用半乳糖作為碳源來抑制糖酵解，細胞內谷氨酰胺補償代謝不會受到影響，氧化磷酸化仍然保持完整，IL-4誘導的M2表型極化正常進行。這表明細胞內氧化磷酸化如果處于活躍的狀態，M2表型極化就不依賴糖酵解的參與［28］。因此，關于糖酵解在M2表型極化過程中的作用，還存在諸多未知，仍需深入探究。

2 TCA循環的重編程參與了巨噬細胞的極化過程

2.1M1表型極化過程中TCA循環阻滯巨噬細胞激活過程中涉及到能量代謝的復雜重編程，TCA循環作為能量代謝過程的核心指導細胞內代謝調節并啟動相關下游信號［29］。在M1表型極化期間，TCA循環中兩個代謝斷點的出現導致其氧化代謝受到抑制。

第一個斷點發生在異檸檬酸脫氫酶（isocitrate dehydrogenase， IDH）的催化過程中，IDH活性的抑制導致了檸檬酸及下游代謝物（如烏頭酸）的大量積累，是M1表型極化中的主要代謝標志［29-30］。檸檬酸經由檸檬酸載體（citrate carrier， CIC）運輸到細胞質，代謝產生的NADPH導致NADPH氧化酶和iNOS產生活性氧（reactive oxygen species， ROS）和一氧化氮（nitric oxide， NO），NO水平的上升抑制IDH活性，進一步促進檸檬酸及下游烏頭酸的積累［1］。烏頭酸脫羧酶1（aconitate decarboxylase 1， ACOD1）催化烏頭酸生成抗炎代謝物衣康酸（itaconic acid， ITA）。在LPS刺激的巨噬細胞中，ACOD1迅速被誘導表達，催化烏頭酸脫羧來產生高濃度的ITA。同時，ITA既可以由巨噬細胞通過正向氧化型TCA循環提供，也可通過反向TCA循環經由IDH還原α-酮戊二酸（α-ketoglutaric acid， α-KG）生成檸檬酸來提供［31］。ITA能抑制琥珀酸脫氫酶（succinate dehydrogenase， SDH）活性，抑制SDH介導的反向電子傳遞，從而降低線粒體ROS的產生，也可以激活核因子E2相關因子2（nuclear factor E2-related factor 2， NRF2）和轉錄激活因子3的轉錄來抑制炎癥基因的表達，發揮其抗炎作用［15， 32-34］。ITA也通過與α-KG競爭結合Tet甲基胞嘧啶雙加氧酶2（Tet methylcytosine dioxygenase 2， TET2）的方式，抑制TET2的活性來調控炎癥基因的表達，其中72.5％的炎癥基因被ITA-TET2軸調控，證明TET2是ITA抗炎的重要功能靶標。ITA在巨噬細胞中存在兩種異構體：中康酸和檸康酸，它們同樣能夠調節細胞內炎癥基因的表達，檸康酸是第一種天然的ACOD1抑制劑，可減少ITA的產生［35］。ITA也可抑制果糖二磷酸醛縮酶A、乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase， LDH）和PKM2的活性來抑制糖酵解，抑制巨噬細胞的炎癥反應［36-37］。4-辛基衣康酸鹽會抑制GAPDH活性，也能夠激活NRF2來發揮其抗炎效應［38-41］。雖然ITA可以抑制炎癥反應，但它的產生是以TCA循環的“燃料泄漏”為代價的，在M1型巨噬細胞中，抑制CIC可以阻斷檸檬酸的線粒體輸出，促進TCA循環中的代謝通量，減少線粒體檸檬酸和琥珀酸的積累，在保持TCA循環完整的條件下抑制巨噬細胞向炎癥表型極化［42-43］。

第二個斷點發生在SDH催化延胡索酸生成階段。琥珀酸通過SDH氧化代謝使得二氫泛醌大量合成，繼而導致線粒體膜電位升高，促使線粒體內復合物I進行反向電子運輸，驅動ROS、缺氧誘導因子1α（hypoxia-inducible factor-1α， HIF-1α）和IL-1β的生成，同時抑制IL-1RA及IL-10產生。SDH活性的抑制增加了M1型巨噬細胞內琥珀酸、HIF-1α和IL-1β的水平，而外源給予糖皮質激素來促進琥珀酸消耗，使得M1向M2表型極化，證實了琥珀酸對于M1表型極化的重要性［15， 39， 44-46］。M1表型極化過程中，精氨琥珀酸代謝會得到增強，促進精氨酸、延胡索酸和蘋果酸的生成。精氨酸代謝產物NO的生成會抑制SDH活性，這可能是M1型巨噬細胞琥珀酸氧化代謝受損的原因［34， 47-48］。ITA也能夠抑制SDH參與的反向電子傳遞，降低線粒體ROS的產生來發揮多種抗炎作用，是M1表型極化中琥珀酸氧化代謝受損的另一原因［26， 32］。在M1表型極化過程中，HIF-1α被認為是關鍵的調控因子，因代謝中斷所積累的琥珀酸及因谷氨酰胺代謝增強所積累的草酰乙酸均能夠穩定HIF-1α蛋白水平，增強IL-1β的分泌［45， 49］；HIF-1α也能夠與PKM2相互作用，來增強糖酵解酶以及炎癥因子的轉錄［50］。延胡索酸在M1表型極化過程中也會增加。Hooftman等［51］利用延胡索酸水合酶（fumarate hydratase， FH）抑制劑FH-IN-1和基因敲除小鼠模型來評價FH活性對M1表型極化的影響，結果表明LPS刺激下的巨噬細胞在FH活性受到抑制后，胞內ERK1/2級聯和PI3K信號途徑被下調進而減少了IL-10的產生；FH活性的抑制也增加了線粒體RNA驅動的炎癥因子IFN-β的產生。同時，延胡索酸也可以修飾GAPDH和LDH影響其活性來調節巨噬細胞的糖酵解反應（圖2）［37］。代謝物之間的調控是雙向的，可以形成復雜的調控循環。在炎癥反應的早期階段，SDH活性抑制使得琥珀酸和ITA水平升高，導致HIF-1α水平上調；在炎癥反應的晚期階段，HIF-1α水平的上升促進了丙酮酸脫氫酶激酶的轉錄，這使丙酮酸脫氫酶活性受到抑制致使琥珀酸和ITA表達下降，HIF-1α水平恢復正常［1， 52-53］。這表明在巨噬細胞行使功能的過程中，代謝產物之間的動態平衡使得細胞更好的發揮其生理功能。

2.2M2表型極化過程中TCA循環的重編程M2表型極化過程中保持完整的TCA循環，細胞內氧化磷酸化代謝水平顯著增強［14］。M2表型極化過程中氧化代謝的增強主要是由谷氨酰胺代謝輸入TCA循環導致的，其TCA循環代謝物中三分之一的碳來源于谷氨酰胺，缺乏谷氨酰胺會使TCA循環受到抑制［34］。谷氨酰胺代謝產生的α-KG能夠維持M2表型基因等的表達，促進M2表型巨噬細胞的激活［54］。α-KG也可以促進M2表型極化過程中脂肪酸氧化的水平，通過提供表觀遺傳重編程所需要的的乙酰輔酶A來增強M2表型基因的表達。（圖3）［14， 55］。然而，目前對于脂肪酸氧化在M2極化中的作用還有待進一步的探究。肉堿棕櫚酰轉移酶2（carnitine palmitoyl transferase 2， Cpt2）可調控脂肪酸轉運到線粒體基質，在缺陷的巨噬細胞中IL-4依然能夠誘導M2極化，表明M2極化不需要脂肪酸氧化的參與，或者存在其他碳底物（如谷氨酰胺）的補償代謝。因此，需要更多的證據來闡明脂肪酸氧化對M2極化的貢獻［56］。M1極化產生的抗炎代謝物ITA也調控了M2的極化過程，ITA可以通過降低氧化磷酸化水平來抑制M2極化。同時，M2極化過程中分泌的IL-10可抑制M1的葡萄糖攝取和糖酵解，并提高其氧化磷酸化代謝水平［57-58］。這些結果表明在M1/M2極化過程中存在代謝物之間的相互調節，共同調控巨噬細胞極化來維持機體的穩態。

Figure3.　Reprogramming of glucose metabolism during M2 polarization.

3 TAMs糖代謝重編程及相應治療策略概述

TAMs幾乎存在于所有腫瘤中，是TME的重要組成部分。TAMs包括抗腫瘤M1型和促腫瘤M2型巨噬細胞。TME中的信號分子調節TAMs，使其在M1型或M2型巨噬細胞之間進行極化轉變，但研究表明大部分TAMs具有M2型的表型。M1型TAMs通過分泌炎癥細胞因子，促進腫瘤細胞壞死和TME中免疫細胞浸潤來抑制腫瘤進展。而M2型TAMs表現出強大的促瘤功能，通過降解腫瘤細胞外基質、破壞基底膜、促進血管生成、募集免疫抑制細胞等促進腫瘤進展。通過干預糖代謝重編程逆轉TAMs表型來重塑腫瘤微環境是腫瘤免疫治療的新方向，因此了解TAMs的糖代謝偏好對理解其參與的免疫逃逸機制至關重要［11， 59-60］。

為了探究TAMs亞群的糖代謝特征，Geeraerts等［61］利用轉錄組學和代謝組學技術觀察不同TAMs亞群的代謝特點，結果表明促炎型MHCIIhighTAMs的TCA循環受阻，而抑炎型MHCIIlowTAMs的氧化磷酸化顯著增強，這與M1/M2巨噬細胞的表型如出一轍，但不同的是MHCIIlowTAMs高表達葡萄糖轉運體1，表現出較高的糖酵解速率，是TME中葡萄糖攝取能力最強的免疫細胞亞群［61-62］。因此人為干預促瘤性M2型巨噬細胞的糖代謝過程，使其擺脫TME的“挾持”向M1型巨噬細胞極化，是一種重要的腫瘤免疫療法。Gu等［10］顯示鐵基金屬有機框架納米顆粒和鐵死亡誘導劑能夠協同重編程TAM糖代謝過程，使得巨噬細胞中線粒體氧化磷酸化向糖酵解轉變，驅動多種炎癥信號通路，顯著增強其腫瘤殺傷活性。CpG-DNA是一種免疫刺激性DNA序列，聯合IL-10受體抗體可促進M1極化。Han等［59］構建了一種搭載CpG的新型納米配合物，M2型巨噬細胞攝取這些配合物后釋放的CpG將M2型巨噬細胞轉化為M1型巨噬細胞，并進一步分泌炎癥細胞因子，活化后的M1型巨噬細胞繼而向T細胞呈遞抗原，進一步刺激抗腫瘤免疫反應［59， 63］。腫瘤細胞快速增殖的過程中會利用Warburg代謝產生能量，同時產生過量的乳酸，乳酸支持M2極化過程中的代謝重編程并誘導M2相關基因表達［61， 64］。腫瘤來源的外泌體可通過以糖酵解為主的代謝重編程增加巨噬細胞內乳酸的水平，乳酸又反饋于NF-κB通路增加細胞表面程序性細胞死亡配體1表達水平，使其向免疫抑制表型分化［65］。針對腫瘤進展中乳酸的大量積累，Ling［64］等利用模擬LDH的SnSe（硒化錫）納米載體，負載碳酸酐酶IX抑制劑來重塑TME，激活M1型巨噬細胞來恢復巨噬細胞腫瘤殺傷活性。這些研究表明在腫瘤免疫治療過程中，針對TAMs代謝重塑這一免疫療法的可行性，在此基礎上開發的靶向TAMs治療藥物將為癌癥患者的臨床治療提供更多選擇。

4 總結與展望

巨噬細胞極化過程中伴隨著糖代謝重編程，代謝產物的偏好積累反過來調控其極化的進程。巨噬細胞依靠兩個相互關聯的糖代謝程序產生能量以實現細胞功能：胞質糖酵解和線粒體氧化磷酸化，M1或M2型巨噬細胞在激活過程中偏向性的利用這兩種代謝程序，以激發隨后的免疫反應。經典的巨噬細胞極化模型認為，激活后的巨噬細胞分為明確的兩種類型，且采用不同的能量代謝過程。即M1型巨噬細胞依賴糖酵解代謝，而M2型巨噬細胞依賴線粒體代謝［30］。在機體遭受疾病威脅時，巨噬細胞通過糖代謝重編程極化成為不同類型的細胞，在疾病反應的不同階段發揮其特有的效應功能，迅速清除威脅又及時“止損”來維持機體的穩態。然而在癌癥發展的過程中，腫瘤細胞通過快速增殖建立了高度免疫抑制性的TME，誘導TAMs向M2巨噬細胞極化，促進腫瘤向惡性發展［9， 11］。針對TAMs免疫抑制性特征，目前也已經開發了一些靶向TAMs代謝重編程的治療方法，包括促使M2向M1轉變或者激活TME中的M1巨噬細胞功能等，使得免疫抑制性巨噬細胞重新發揮其免疫效應。隨著對巨噬細胞糖代謝重編程研究的不斷深入，越來越多靶向巨噬細胞糖代謝的診斷和治療方法將會應用到腫瘤患者的臨床治療當中去。

根據腫瘤背景和進展階段的不同，可塑性的巨噬細胞能夠同時表現出抗腫瘤和促腫瘤特性［53］。IL-33激活的巨噬細胞表現出一種不同于IL-4或LPS處理后的極化特征，IL-33/IL-1RL1軸特異性誘導了促炎和抗炎基因的同時表達，表明機體可能存在IL-33誘導的分子開關，在某些疾病條件下（如腫瘤、感染等），以時空依賴的方式觸發M1與M2表型的相互轉變［50］，反映出機體內代謝調節的動態變化和復雜的信號聯通網絡。同時，對于機體整體代謝是如何平衡細胞個體代謝并最終導致細胞內代謝途徑的重編程，也是值得我們探究的一個問題。因此，需要更多工作來探究干預巨噬細胞代謝途徑作為免疫療法的前景。總體而言，隨著轉錄組學和代謝組學等實驗技術的不斷發展，巨噬細胞能量代謝的復雜機制將逐步的被研究人員所發現，以期為巨噬細胞依賴性免疫代謝相關疾病提供新的治療手段。

［1］ Muri J， Kopf M. Redox regulation of immunometabolism ［J］. Nat Rev Immunol， 2021， 21（6）：363-381.

［2］王艷麗，劉春花，潘潔，等. 基于細胞代謝組學的藥物研究方法及應用［J］. 中國病理生理雜志， 2022， 38（12）：2258-2267.

Wang YL， Liu CH， Pan J， et al. Methods and application of cell metabolomics in drug research［J］. Chin J Pathophysiol， 2022， 38（12）：2258-2267.

［3］ Sun L， Kees T， Almeida AS， et al. Activating a collaborative innate-adaptive immune response to control metastasis［J］. Cancer Cell， 2021， 39（10）：1361-1374.e9.

［4］ Gordon S， Plüddemann A， Estrada FM. Macrophage heterogeneity in tissues： phenotypic diversity and functions［J］. Immunol Rev， 2014， 262（1）：36-55.

［5］ Wang J， Bai J， Wang Y， et al. Feruloylated arabinoxylan from wheat bran inhibited M1-macrophage activation and enhanced M2-macrophage polarization［J］. Int J Biol Macromol， 2022， 194：993-1001.

［6］ Kolliniati O， Leronymaki E， Vergadi E， et al. Metabolic regulation of macrophage activation［J］. J Innate Immun， 2022， 14（1）：51-68.

［7］辛嘉萁，許小凡，段麗芳，等. 小鼠骨髓源性巨噬細胞極化的體外誘導方法探究［J］. 中國病理生理雜志， 2022， 38（2）：375-384.

Xin JQ， Xu XF， Duan LF， et al. Methods ofinduction of polarization from mouse bone marrow-derived macrophages［J］. Chin J Pathophysiol， 2022， 38（2）：375-384.

［8］ Christofides A， Strauss L， Yeo A， et al. The complex role of tumor-infiltrating macrophages［J］. Nat Immunol， 2022， 23（8）：1148-1156.

［9］ Qian BZ， Pollard JW. Macrophage diversity enhances tumor progression and metastasis［J］. Cell， 2010， 141（1）：39-51.

［10］ Gu Z， Liu T， Liu C， et al. Ferroptosis-strengthened metabolic and inflammatory regulation of tumor-associated macrophages provokes potent tumoricidal activities［J］. Nano Lett， 2021， 21（15）：6471-6479.

［11］ Wang S， Liu G， Li Y， et al. Metabolic reprogramming induces macrophage polarization in the tumor microenvironment［J］. Front Immunol， 2022， 13：840029.

［12］ Reinfeld BI， Madden MZ， Wolf MM， et al. Cell-programmed nutrient partitioning in the tumour microenvironment［J］. Nature，2021， 593（7858）：282-288.

［13］ Chen XW， Ding GJ， Xu L， et al. A glimpse at the metabolic research in China ［J］. Cell Metab， 2021， 33（11）：2122-2125.

［14］ Liu PS， Wang HP， Li XY， et al. α-ketoglutarate orchestrates macrophage activation through metabolic and epigenetic reprogramming［J］. Nat Immunol， 2017， 18（9）：985-994.

［15］ Mills EL， Kelly B， Logan A， et al. Succinate dehydrogenase supports metabolic repurposing of mitochondria to drive inflammatory macrophages［J］. Cell， 2016， 167（2）：457-470.e13.

［16］ Jones N， Blagih J， Zani F， et al. Fructose reprogrammes glutamine-dependent oxidative metabolism to support LPS-induced inflammation［J］. Nat Commun， 2021， 12（1）：1209.

［17］ Nishizawa T， Kanter JE， Kramer F， et al. Testing the role of myeloid cell glucose flux in inflammation and atherosclerosis［J］. Cell Rep， 2014， 7（2）：356-365.

［18］ Moon JS， Hisata S， Park MA， et al. mTORC1-induced HK1-dependent glycolysis regulates NLRP3 inflammasome activation［J］. Cell Rep， 2015， 12（1）：102-115.

［19］ Jesus AD， Keyhani-nejad F， Pusec CM， et al. Hexokinase 1 cellular localization regulates the metabolic fate of glucose［J］. Mol Cell， 2022， 82（7）：1261-1277.

［20］ Yuan Y， Fan GJ， Liu YQ， et al. The transcription factor KLF14 regulates macrophage glycolysis and immune function by inhibiting HK2 in sepsis［J］. Cell Mol Immunol， 2022， 19（5）：504-515.

［21］ Wang Z， Kong L， Tan S， et al. Zhx2 accelerates sepsis by promoting macrophage glycolysis via Pfkfb3［J］. J Immunol， 2021， 206（12）：3083-3084.

［22］ Xie M， Yu Y， Kang R， et al. PKM2-dependent glycolysis promotes NLRP3 and AIM2 inflammasome activation［J］. Nat Commun， 2016， 7：13280.

［23］ van Doorn CLR， Schouten GK， Veen SV， et al. Pyruvate dehydrogenase kinase inhibitor dichloroacetate improves host control ofSerovar Typhimurium infection in human macrophages［J］. Front Immunol， 2021， 12：739938.

［24］ Diskin C， Ryan TAJ， O'Neill LAJ. Modification of proteins by metabolites in immunity［J］. Immunity， 2021， 54（1）：19-31.

［25］ van den Bossche J， O'Neill LA， Menon D. Macrophage immunometabolism： where are we （going）？［J］. Trends Immunol， 2017， 38（6）：395-406.

［26］ Van den Bossche J， Baardman J， Otto NA， et al. Mitochondrial dysfunction prevents repolarization of inflammatory macrophages［J］. Cell Rep， 2016， 17（3）：684-696.

［27］ Covarrubias AJ， Aksoylar HI， Yu JJ， et al. Akt-mTORC1 signaling regulates Acly to integrate metabolic input to control of macrophage activation［J］. Elife， 2016， 5：11612.

［28］ Wang F， Zhang S， Vuckovic I， et al. Glycolytic stimulation is not a requirement for M2 macrophage differentiation［J］. Cell Metab， 2018， 28（3）：463-475.e4.

［29］ Ryan DG， O'Neill LAJ. Krebs cycle reborn in macrophage immunometabolism［J］. Annu Rev Immunol， 2020， 38：289-313.

［30］ Olson GS， Murray TA， Jahn AN， et al. Type I interferon decreases macrophage energy metabolism during mycobacterial infection［J］. Cell Rep， 2021， 35（9）：109195.

［31］ Heinz A， Nonnenmacher Y， Henne A， et al. Itaconate controls its own synthesis via feedback-inhibition of reverse TCA cycle activity at IDH2［J］. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis， 2022， 1868（12）：166530.

［32］ Murphy MP， O'Neill LAJ. Krebs cycle reimagined： the emerging roles of succinate and itaconate as signal transducers［J］. Cell， 2018， 174（4）：780-784.

［33］ Mills EL， O'Neill LA. Reprogramming mitochondrial metabolism in macrophages as an anti-inflammatory signal［J］. Eur J Immunol， 2016， 46（1）：13-21.

［34］ Jha AK， Huang SCC， Sergushichev A， et al. Network integration of parallel metabolic and tanscriptional data reveals metabolic modules that regulate macrophage polarization［J］. Immunity， 2015， 42（3）：419-430.

［35］ Chen F， Elgaher WAM， Winterhoff M， et al. Citraconate inhibits ACOD1 （IRG1） catalysis， reduces interferon responses and oxidative stress， and modulates inflammation and cell metabolism［J］. Nat Metab， 2022， 4（5）：534-546.

［36］ Qin W， Qin K， Zhang YL， et al.-glycosylation-based cysteine profiling reveals regulation of glycolysis by itaconate［J］. Nat Chem Biol， 2019， 15（10）：983-991.

［37］ Peace CG， O'Neill LAJ. The role of itaconate in host defense and inflammation［J］. J Clin Invest， 2022， 132（2）：e148548.

［38］ Liao ST， Han C， Xu DQ， et al. 4-Octyl itaconate inhibits aerobic glycolysis by targeting GAPDH to exert anti-inflammatory effects［J］. Nat Commun， 2019， 10（1）：5091.

［39］ Nonnenmacher Y， Hiller K. Biochemistry of proinflammatory macrophage activation［J］. Cell Mol Life Sci， 2018， 75（12）：2093-2109.

［40］ Mills EL， Ryan DG， Prag HA， et al. Itaconate is an anti-inflammatory metabolite that activates Nrf2 via alkylation of KEAP1［J］. Nature， 2018， 556（7699）：113-117.

［41］ He RY， Liu BH， Xiong R， et al. Itaconate inhibits ferroptosis of macrophage via Nrf2 pathways against sepsis-induced acute lung injury［J］. Cell Death Discov， 2022， 8（1）：43.

［42］ Lauterbach MA， Hanke JE， Serefidou M， et al. Toll-like receptor signaling rewires macrophage metabolism and promotes histone acetylation via ATP-citrate lyase［J］. Immunity， 2019， 51（6）：997-1011.e7.

［43］ Li Y， Li YC， Liu XT， et al. Blockage of citrate export prevents TCA cycle fragmentation via Irg1 inactivation［J］. Cell Rep， 2022， 38（7）：110391.

［44］ Stifel U， Wolfschmitt EM， Vogt J， et al. Glucocorticoids coordinate macrophage metabolism through the regulation of the tricarboxylic acid cycle［J］. Mol Metab， 2022， 57：101424.

［45］ Roca FJ， Whitworth LJ， Prag HA， et al. Tumor necrosis factor induces pathogenic mitochondrial ROS in tuberculosis through reverse electron transport［J］. Science， 2022， 376（6600）：eabh2841.

［46］ Tannahill GM， Curtis AM， Adamik J， et al. Succinate is an inflammatory signal that induces IL-1β through HIF-1α［J］. Nature， 2013， 496（7444）：238-242.

［47］ Mao YX， Shi D， Li G， et al. Citrulline depletion by ASS1 is required for proinflammatory macrophage activation and immune responses［J］. Mol Cell， 2022， 82（3）：527-541.

［48］ Jiang QK， Shi LB. Coordination of the uptake and metabolism of amino acids in mycobacterium tuberculosis-infected macrophages［J］. Front Immunol， 2021， 12：711462.

［49］ Di Gioia M， Spreafico R， Springstead JR， et al. Endogenous oxidized phospholipids reprogram cellular metabolism and boost hyperinflammation［J］. Nat Immunol， 2020， 21（1）：42-53.

［50］ Palsson-Mcdermott EM， Curtis AM， Goel G， et al. Pyruvate kinase M2 regulates Hif-1alpha activity and IL-1β induction and is a critical determinant of the warburg effect in LPS-activated macrophages［J］. Cell Metab， 2015， 21（1）：65-80.

［51］ Hooftman A， Peace CG， Ryan DG， et al. Macrophage fumarate hydratase restrains mtRNA-mediated interferon production［J］. Nature， 2023， 615（7952）：490-498.

［52］ SeimGL， FanJ. A matter of time： temporal structure and functional relevance of macrophage metabolic rewiring［J］. Trends Endocrinol Metab， 2022， 33（5）：345-358.

［53］ Sica A， Mantovani A. Macrophage plasticity and polarization：veritas［J］. J Clin Invest， 2012， 122（3）：787-795.

［54］ Raines LN， Zhao HX， Wang YZ， et al. PERK is a critical metabolic hub for immunosuppressive function in macrophages［J］. Nat Immunol， 2022， 23（3）：431-445.

［55］ Noe JT， Rendon BE， Geller AE， et al. Lactate supports a metabolic-epigenetic link in macrophage polarization［J］. Sci Adv， 2021， 7（46）：eabi8602.

［56］ Yan JW， Horng T. Lipid metabolism in regulation of macrophage functions［J］. Trends Cell Biol， 2020， 30（12）：979-989.

［57］ Ip W KE， Hoshi N， Shouval DS， et al. Anti-inflammatory effect of IL-10 mediated by metabolic reprogramming of macrophages［J］. Science， 2017， 356（6337）：513-519.

［58］ Runtsch MC， Angiari S， Hooftman A， et al. Itaconate and itaconate derivatives target JAK1 to suppress alternative activation of macrophages［J］. Cell Metab， 2022， 34（3）：487-501.

［59］ Han SL， Wang WJ， Wang SF， et al. Tumor microenvironment remodeling and tumor therapy based on M2-like tumor associated macrophage-targeting nano-complexes［J］. Theranostics， 2021， 11（6）：2892-2916.

［60］ Li H， Somiya M， Kuroda S. Enhancing antibody-dependent cellular phagocytosis by re-education of tumor-associated macrophages with resiquimod-encapsulated liposomes［J］. Biomaterials， 2021， 268：120601.

［61］ Geeraerts X， Fernandez-Garcia J， Hartmann FJ， et al. Macrophages are metabolically heterogeneous within the tumor microenvironment［J］. Cell Rep， 2021， 37（13）：110171.

［62］ Shi Q， Shen Q， Liu Y， et al. Increased glucose metabolism in TAMs fuels-GlcNAcylation of lysosomal cathepsin B to promote cancer metastasis and chemoresistance ［J］. Cancer Cell， 2022， 40（10）：1207-1222.e10.

［63］ Yuan RF， Li SF， Geng H， et al. Reversing the polarization of tumor-associated macrophages inhibits tumor metastasis［J］. Int Immunopharmacol， 2017， 49：30-37.

［64］ Ling JB， Chang YZ， Yuan ZW， et al. Designing lactate dehydrogenase-mimicking SnSe nanosheets to reprogram tumor-associated macrophages for potentiation of photothermal immunotherapy［J］. ACS Appl Mater Interfaces， 2022， 14（24）：27651-27665.

［65］ Morrissey SM， Zhang F， Ding CL， et al. Tumor-derived exosomes drive immunosuppressive macrophages in a pre-metastatic niche through glycolytic dominant metabolic reprogramming［J］. Cell Metab， 2021， 33（10）：2040-2058.

Research progress of glucose metabolism reprogramming in macrophage polarization

WU Hongning， LIN Chaolong， HUANG Chenghao△

（，，361102，）

Macrophages play a crucial role in the immune system， and glucose metabolism reprogramming is involved in the whole process of macrophage polarization. This reprogramming is governed by a complex interplay between enzymes and metabolites， which determines the functional fate of the macrophages upon activation. There are two types of activated macrophages： pro-inflammatory M1 macrophages and anti-inflammatory M2 macrophages. M1 macrophages rely on cytoplasmic glycolysis while M2 macrophages utilize mitochondrial metabolism to maintain cell function. Nevertheless， the highly immunosuppressive tumor microenvironment （TME） reprograms the glucose metabolism process of tumor-associated macrophages （TAMs） and drives TAMs towards an anti-inflammatory phenotype （M2） to promote tumor malignancy. Thus， intervention of glucose metabolism reprogramming of macrophages to reverse the phenotype of TAMs and remodel the TME is a promising approach for tumor treatment. This review presents a systematic overview of the glucose metabolism process of different macrophage phenotypes and a summary of prospective immunotherapies to reverse the immunosuppressive phenotype of TAMs， aiming to provide new insights into inflammatory metabolic diseases and tumor-related immunometabolism diseases.

macrophage； glucose metabolism； metabolic reprogramming； tumor microenvironment

R730.2； R363

A

10.3969/j.issn.1000-4718.2023.09.014

1000-4718（2023）09-1650-08

2022-12-15

2023-04-04

國家自然科學基金資助項目（No. 32100732）

Tel： 0592-2880659； E-mail： huangchenghao@xmu.edu.cn

（責任編輯：李淑媛，羅森）