Pd 催化C-X 鍵跨炔加成的反應機理研究

范偉(菏澤醫學專科學校化學教研室，山東 菏澤 274000)

0 引言

對炔鍵的加成反應是實現對炔鍵官能團化的一種重要有機合成路徑，其具有反應效率高、環境友好、原子經濟性好等優點，是近年來過渡金屬催化的研究熱點[1]。傳統的加成反應僅局限于簡單的小分子，如：H2、HX、X2、H2O、HCN、NH3、MeOH 等，而且加成反應的形式僅局限于分子間加成，這從一定程度上限制了加成反應的應用范圍。隨著對合成方法研究的不斷深入，科研工作者們研究了Pd、Pt、Fe、Al、Cu、Ni 等多種金屬催化的碳-雜鍵對炔鍵的加成反應[2]，這些加成反應突破了以往的簡單小分子對炔鍵的分子間加成反應的局限，豐富了加成反應的內涵，拓展了加成反應的應用范圍。

亞甲基氧吲哚是許多生物活性分子和天然產物中高度相關的基序[3]。盡管它們用于藥物化學和天然產物的合成，但以高度立體選擇性的方式獲得亞甲基氧吲哚的方法是有限的。在此背景下，科研工作者通過Pd(0) 催化炔的碳鹵化反應合成了亞甲基氧吲哚，此反應涉及到Pd(II)中C(sp2)-X (I, Br, Cl)的還原消除是關鍵步驟。雖然芳基鹵化物和乙烯基鹵化物對Pd(0) 的氧化加成已有廣泛研究，并且是Pd 催化中一個相對較好的步驟，但Pd(II) 中C-X 鍵的還原消除，其優先性并不高。因此，科研工作者們轉向了替代方案，例如，從更高氧化態的Pd 中間體(如Pd(III)和Pd(IV))中氧化獲得還原消除。通過Pd(II)的還原消除形成C-X 鍵，在空間要求苛刻的條件下(大體積配體和取代基)和潛在的副反應被抑制(底物控制)的條件下是可行的。不久前，有報道稱炔的碳鹵化反應中Pd(II)中的C(sp2) -X (I, Br, Cl)得以還原消除(圖1)，合成方案與醚、烷基兼容。此外，氯氨基甲酰化反應只允許體積較大的三異丙基硅基(TIPS) 炔取代基，若使用體積較小的硅基或體積較大的芳基則無效。這與碳鹵化反應(圖2)相反，該反應顯示出許多具有大體積硅基或芳基炔取代基的芳基鹵化物(例如TIPS,1-萘基，9-蒽基)的良好產率。

圖1 氨基甲酰氯化物的分子內加成

圖2 芳基鹵化物的分子內加成

為了具體了解配體和底物的選擇性、反應性控制因素以及對炔取代基和膦配體的具體要求，利用量化計算結果指導未來的底物和催化反應設計。

1 計算方法

采用Gaussian 09 進行DFT 計算，采用LANL2DZ作為Pd 的ECP，在B3LYP/6-31G(d)理論水平上對氣相進行幾何優化和頻率計算。所有的平穩點都被驗證為最小能量或過渡狀態。此外，根據固有反應坐標(IRC)確定過渡態(TS)到相應的中間體。在理論的M06L/def2-TZVP 水平上計算能量。

2 結果和討論

所提出的芳基鹵化物和氨基甲酰氯化物分子內加成的機理，根據計算結果，可將芳酰鹵化物1 或氨基甲酰氯3 初始氧化加成到單膦Pd(0)中，然后插入炔，直接還原消除(對于芳基鹵化物底物1)或快速順/反異構化和連續還原消除(對于氨甲酰氯底物3)，然后分別產生觀察到的亞甲基氧吲哚產物Z-2(2a-2d)和E-5(5a 和5b)(圖3)。

圖3 生成物化學式

氨基甲酰氯化物比芳基氯化物反應性強。對C(sp2)-X(Br, Cl) 在炔上的分子內加成的計算表明，芳基鹵化物1 或4 的氧化加成是具有最高激活勢壘的基本步驟。相反，相應的芳基鹵化物在烯烴上的分子內加成是通過還原消除C(sp3)-X(I, Br, Cl)鍵作為速率決定步驟進行的。在碳酰氯跨炔加成的情況下，發現氧化加成是具有最高激活勢壘的TS。

雖然對芳基鹵化物的氧化加成已經進行了廣泛機理和DFT 計算研究，但對與氨基甲酰氯化物反應的過渡態的性質了解較少。這些物質的高親電性可能意味著離子、電子轉移或形成親核取代反應。氨基甲酰氯的氧化加成明顯優于芳基氯，快速氧化加成步驟據推測是反應的過渡態(圖4 所示)。因此，對3a 和4a與Pd/PA-Ph 催化反應的靜息狀態進行了分析。通過核磁共振觀察到氯氨甲酰3a 幾乎瞬間轉化，同時形成新的含膦物質和游離配體。相比之下，芳酰氯4a 在相同的條件下只產生了微量的產物。此反應條件下，只觀察到一種主要的含磷物質，這是催化劑分解的結果。此外，在氨甲酰氯3a 的反應中，在核磁共振譜中形成了一個新物質，該物質隨時間的推移而減少，推測是氧化加成中間體。基于這些信息，氯化氨甲酰3a的氧化加成不可能是具有最高激活勢壘的初級步驟，而觀察到潛在的氧化加成中間體則表明炔插入，即碳化反應是決定轉化率的過渡態。因此，氨甲酰氯3a 的氧化加成據推測是通過一個快速的、可能是離子的、親核的取代反應進行的。根據實驗結果，可推測3a 的氧化加成是快速的炔插入，是氨甲酰氯跨炔加成形成的。為了比較氨甲酰氯和芳酰氯在炔間加成反應中的反應活性，計算了完整的反應路徑。圖5 所示為芳基鹵化物和氨基甲酰氯化物在炔上加成的歷程以及進一步分析計算出的吉布斯自由能路徑和底物3、4 的能量跨度，揭示了配體、鹵化物和炔取代基對反應結果的影響。

圖4 反應歷程圖

圖5 能量曲線圖

較高的反應溫度會導致催化劑分解，從而阻止催化反應。催化劑的分解是由酰胺部分促進的。計算了Pd(PA-Ph) 氧化插入底物3a 和4a 潛在激活鍵的過渡態，并比較了相應的激活勢壘。實驗表明，通過快速的、可能是離子的、親核的取代，對氨基甲酰氯的氧化加成具有更低的屏障。相比之下，對于第一代芳酰氯底物4a，在類似的反應條件下沒有反應，計算表明，炔的C-Si 鍵的活化與C-Cl 鍵的氧化添加是競爭的。這一觀察結果是由于炔與酰胺的共軛作用增加了C-Si鍵的反應性。

膦配體的作用：體積龐大、富含電子的磷化氫配體，如PtBu3，非常適合對于在烯烴和炔烴之間加成芳基鹵化物，它們在炔之間加成氨基甲酰氯化物時的使用只會形成少量的產物[4]。氧化加成是第一代芳基鹵化物，底物4 的速率決定TS，而炔插入是第二代氨基氯底物，3 的速率決定TS。在芳基鹵化物底物4 的情況下，體積較大的PtBu3配體促進了產物的還原消除，從而與體積較小的PA-Ph 配體相比，降低了反應的吉布斯自由能。相反，在氨基氯3 的作用下，體積較小的PA-Ph 有利于炔插入，與采用體積較大的PtBu3配體的相應過程相比，其激活降低了約5 千焦每摩爾。從而解釋了與體積較大的PtBu3配體相比，PA-Ph 具有優越反應性的原因。

甲硅烷基的效果：在實驗中，只有在炔上帶有硅基取代基的底物才能在氯氨基甲酰化反應中發生反應，而在類似的反應條件下，帶有三甲基取代的炔的底物不能發生環化反應。計算結果表明：當比較底物3a 和3b 的能量途徑時，觀察到TIPS 部分對順式/反式異構化和還原消除的影響。TIPS 基團導致Pd(II)中間體的不穩定性，以及順式、反式異構化過渡態的穩定。這導致異構化難度的降低。

硅基的立體效應：對于TIPS 取代的Pd(II)中間體，反式中間體Va 比對應的順式中間體VIa 更穩定，而對甲酰基取代的Pd(II)中間體則相反。與相應的甲酰基取代中間體相比，Pd(II)中間體VIa 和Va 都明顯不能被TIPS 部分破壞。然而，順式pd (II)中間體VIa的不穩定程度更為明顯，與Va 相比，VIa 中的TIPS 部分與氧吲哚的芳基之間的空間相互作用增加。相反，甲酰基部分可以旋轉，其中空間相互作用明顯更少，從而使Pd 取代基成為最具空間擁擠性的部分。總的來說，硅基部分在氯氨基甲酰化反應中對幾個中間體和步驟產生綜合影響，從而產生其獨特的反應活性[5]。

選擇性差異的起源：在氨甲酰氯化物的反應中，通過快速順/反異構化，可以達到完全的反式選擇性。然而，在相應的芳基鹵化物反應中，由于直接還原消除，可以觀察到良好的選擇性。在甲酰基取代炔的情況下，在較高的反應溫度下選擇性的轉換得到E-2b。此外，底物范圍不限于TIPS 取代的炔，也可以是其他集團，例如芳基。

通過計算得到的自由能途徑的分析，炔取代基對反應活性有顯著的影響。類似于酰胺類底物3 和4 的反應，TIPS 取代基有利于生成順式Pd (II)中間體，但相應的跨中間體IV 在具有甲酰基時更穩定。

3 結語

通過實驗和DFT 計算研究了炔烴碳鹵化和氯氨基酰化反應的機理，提出了氧化加成、炔插入、順/反異構化和還原消除等催化途徑。在芳基鹵化物跨炔加成的情況下，氧化加成是限制反應活性的；而在相應的氨甲酰氯化物反應中，氧化加成卻被證明是加快反應速率的，數據表明，取而代之的是炔插入限制了反應性。研究了鹵化物、膦配體和炔取代基對反應活性的影響：體積龐大的PtBu3對于芳基鹵化物跨炔加成的分子內反應活性至關重要，降低了還原消除的障礙；體積較小的金剛烷膦配體PA-Ph 特別適合于相應的氨甲酰氯化物加成反應。計算結果表明，與PtBu3相比，PA-Ph 配體的體積較小，因此它限制炔插入的屏障顯著降低。炔取代基對反應性有顯著影響，這解釋了攜帶TIPS 取代基的底物的特殊反應性。龐大的TIPS 基團會導致Pd(II)中間體V 和VI 的不穩定，以及順、反異構化TS 的穩定。這總體上導致更小的能量跨度，從而增加催化周轉。

這些探究結果將會為今后的反應條件篩選和優化、更加經濟高效和高選擇性的反應體系的設計提供有價值的參考。

金屬催化的C-X 鍵對炔鍵的加成反應在近些年取得了重要進展，但是此研究領域仍然有許多挑戰[6]。如目前使用的大部分金屬催化劑仍是價格較昂貴的Pd、Ru、Rh、Ni、Ir、Pt、Au 等催化劑，而且目前報道的許多類型的碳-雜鍵對炔鍵的加成反應僅局限于分子內而不能適用于分子間，此外還有許多類型的碳-雜鍵對炔鍵的加成反應尚未實現。相信在不久的將來，在此領域會有更多突破性的進展，使得金屬催化的對炔鍵的加成反應成為對炔鍵進行官能團化的一種重要策略，并在有機合成中發揮更加重要的作用。