發病前抗血小板治療對覺醒型腦卒中患者靜脈溶栓治療有效性及安全性的影響

李夢馨，王剛，張曉俊，王彬，王炎強，耿建紅，龐萌

腦卒中已成為我國成年人致死和殘疾的首要原因，其中缺血性腦卒中占71%，目前指南推薦的急性缺血性腦卒中的有效治療手段為阿替普酶靜脈溶栓，但因治療時間窗限制（發病4.5 h內），獲益患者比例遠低于預期［1］。覺醒型腦卒中（wake-up stroke，WUS）指入睡時無新發腦卒中癥狀，醒后出現神經功能缺損癥狀的一類急性缺血性腦卒中，約占缺血性腦卒中的30%［2］。因此類患者發病時間難以確定，臨床上通常不進行靜脈溶栓治療，導致其致死率、致殘率明顯升高［3-4］。發病前抗血小板治療（anti-platelet therapy，APT）并不是急性缺血性腦卒中患者靜脈溶栓治療的禁忌證，但其有效性和安全性仍存在爭議［5］。既往此類研究多針對發病時間明確的患者［6-7］，以WUS患者為研究對象的研究較少。本研究旨在探討發病前APT對WUS患者靜脈溶栓治療有效性及安全性的影響，以期為WUS的臨床診治及預后評估提供參考。

1 對象與方法

1.1 納入與排除標準 納入標準：（1）符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》［1］中WUS的診斷標準；（2）年齡≥18歲；（3）入睡至出現癥狀時間＞4.5 h；（4）顱腦MRI檢查顯示，彌散加權成像（diffusion weighted imaging，DWI）序列呈高信號，T2加權像/液體衰減反轉恢復（fluid attenuated inversion recovery，FLAIR）序列無顯影；（5）顱腦CT檢查未見出血征象及陳舊性梗死灶；（6）患者及其家屬簽署知情同意書。排除標準：（1）存在顱內血管畸形、靜脈竇血栓等其他神經系統疾病者；（2）既往有顱內出血者；（3）合并嚴重心、肝、腎、肺功能障礙及惡性腫瘤、代謝性疾病或精神疾病者；（4）既往3個月內有嚴重外傷、重大手術或其他部位出血者；（5）入組前48 h內應用肝素、華法林或其他新型抗凝劑者；（6）存在凝血酶異常或血小板減少等血液系統疾病者；（7）合并其他增加出血風險的疾病者；（8）收縮壓≥180 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），或舒張壓≥100 mm Hg者；（9）資料不全者。

1.2 研究對象 選取2016—2022年濰坊醫學院附屬醫院神經內科收治的WUS患者107例，根據既往是否長期（1個月以上）規律口服抗血小板藥物將患者分為APT組32例（29.9%）和非APT組75例（70.1%）。兩組年齡、性別、合并冠心病者占比、合并高脂血癥者占比、合并心房顫動者占比、有吸煙史者占比、有飲酒史者占比、收縮壓、舒張壓、尿酸、同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）、凝血酶原時間（prothrombin time，PT）、國際標準化比值（international normalized ratio，INR）、活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT）、纖維蛋白原（fibrinogen，FIB）、凝血酶時間（thrombin time，TT）、D-二聚體、血小板計數（platelets，PLT）、TOAST分型、入院至溶栓治療時間（door-to-needle time，DNT）、溶栓后采用雙抗治療者占比比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；兩組合并高血壓者占比、合并糖尿病者占比、有腦梗死史者占比、血糖、腦室旁高信號（periventricular white matter，PVWM）評分、深部白質信號（deep white matter，DWM）評分比較，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。本研究獲得濰坊醫學院附屬醫院醫學倫理委員會批準（wyfy-2023-ky-142）。

表1 兩組臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical data between the two groups

1.3 治療方法 APT組中，26例患者發病前采用阿司匹林（100 mg/次、1次/d）治療，1例患者發病前采用氯吡格雷（75 mg/次、1次/d）治療，5例患者發病前采用阿司匹林（100 mg/次、1次/d）聯合氯吡格雷（75 mg/次、1次/d）治療。入院后兩組患者采用重組組織型纖溶酶原激活劑（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）——注射用阿替普酶〔生產廠家：Boehringer Ingelheim Pharma GmbH &Co.KG，規格：50 mg（國藥準字SJ20160055），規格：20 mg（國藥準字SJ20160054）〕進行靜脈溶栓治療，總劑量為0.9 mg/kg（最大劑量90 mg），總劑量的10%在1 min內靜脈推注，剩余90%在1 h內持續靜脈泵注，溶栓治療結束24 h后完善顱腦磁共振血管造影+磁敏感加權成像、顱腦CT、經顱多普勒超聲、頸部血管彩超、心臟彩超、右心聲學造影，以明確有無出血以及病因分型。如影像學檢查提示無顱內出血且無其他部位出血，則繼續進行APT。54例患者采用阿司匹林（100 mg/次、1次/d）聯合氯吡格雷（75 mg/次、1次/d）進行治療。41例患者采用阿司匹林（100 mg/次、1次/d）或氯吡格雷（75 mg/次、1次/d）進行治療；12例患者因各類不良反應未繼續APT。所有患者接受常規調脂穩定斑塊（負荷劑量他汀類藥物）、促進代謝、營養神經等治療。

1.4 觀察指標 （1）記錄兩組患者臨床資料，包括年齡、性別，高血壓、糖尿病、冠心病、高脂血癥、心房顫動發生情況，腦梗死史、吸煙史、飲酒史，收縮壓、舒張壓、血糖、尿酸、Hcy、PT、INR、APTT、FIB、TT、D-二聚體、PLT、PVWM評分、DWM評分、TOAST分型、DNT、溶栓后采用雙抗治療情況。（2）溶栓前、溶栓后24 h、出院時采用美國國立衛生研究院卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS）評價患者神經功能狀況，包括意識、凝視、視野、面癱、上肢運動、下肢運動、共濟失調、感覺、語言、構音障礙、忽視共11個項目，評分范圍0～42分，評分越高表示神經功能受損程度越重［8］。（3）治療后90 d評價患者臨床療效。基本痊愈：NIHSS評分較溶栓前減少90%～100%；顯著改善：45%≤NIHSS評分較溶栓前減少＜90%；改善：18%≤NIHSS評分較溶栓前減少＜45%；無改變：NIHSS評分較溶栓前減少＜18%；惡化：NIHSS評分較溶栓前增加＞18%［5］。（4）治療后90 d采用改良Rankin量表評價患者預后，其中0～2分為預后良好、3～6分為預后不良［9］。（5）觀察并記錄住院期間各類不良事件發生情況，包括癥狀性顱內出血（symptomatic intracranial hemorrhage，sICH）、顱內出血（intracranial hemorrhage，ICH）、其他部位出血（如皮膚瘀斑、牙齦出血、消化道出血等）。

1.5 統計學方法 采用SPSS 26.0統計學軟件處理數據。符合正態分布的計量資料以（±s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗；不符合正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，兩組間比較采用秩和檢驗；計數資料以相對數表示，組間比較采用χ2檢驗，等級資料比較采用秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 NIHSS評分 溶栓前兩組NIHSS評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。溶栓后24 h、出院時APT組NIHSS評分低于非APT組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組不同時間NIHSS評分比較〔M（P25，P75），分〕Table 2 Comparison of NIHSS scores between the two groups at different time

2.2 臨床療效及預后 治療后90 d，APT組臨床療效優于非APT組，差異有統計學意義（u=3.139，P=0.002）；APT組預后良好率高于非APT組，差異有統計學意義（χ2=5.493，P=0.019），見表3。

表3 兩組臨床療效及預后〔n（%）〕Table 3 Clinical efficacy and prognosis between the two groups

2.3 不良事件 APT組患者住院期間發生牙齦出血5例、sICH 3例、ICH 3例、消化道出血1例，總不良事件發生率為25.0%（8/32）；非APT組患者住院期間發生牙齦出血10例、ICH 4例、sICH 3例、口唇水腫1例、消化道出血1例，總不良事件發生率為16.0%（12/75）。兩組sICH、ICH、總不良事件發生率比較，差異無統計學意義（χ2=0.419，P=0.517；χ2=0.121，P=0.728；χ2=1.195，P=0.274）。

3 討論

目前，急性缺血性腦卒中仍然是世界范圍內致死、致殘的重要原因之一，而開通閉塞血管并盡快恢復缺血半暗帶區域內神經元的功能是治療的關鍵，靜脈溶栓是目前閉塞血管再通治療的首選策略［1］。WUS患者因不能確定發病時間而無法判斷其是否處于靜脈溶栓時間窗內（發病4.5 h內），導致大部分患者未接受靜脈溶栓治療，進而導致其出現嚴重的神經功能缺損和不良預后［3］。2018年WAKE-UP研究顯示，發病時間未知的腦卒中患者基于顱腦MRI檢查判斷是否進行靜脈溶栓治療，其預后良好，證實基于顱腦MRI檢查判斷是否進行靜脈溶栓治療安全有效［10］。《2018 AHA/ASA急性缺血性卒中患者早期管理指南》指出，對于WUS或不明發病時間且存在DWI-FLAIR不匹配的急性缺血性腦卒中患者，建議進行靜脈溶栓治療［11］。

調查研究顯示，約31.0%和3.1%的急性缺血性腦卒中患者有單聯抗血小板或雙聯抗血小板治療史［11］。一般認為，接受APT的患者采用靜脈溶栓治療，其發生腦出血的風險增加［12-13］。韓國的一項登記試驗共納入10 433例急性和亞急性缺血性腦卒中患者，結果顯示，接受APT的患者發生出血轉化的概率更高［14］。對于靜脈溶栓時間窗內的急性缺血性腦卒中患者，發病前APT并不是靜脈溶栓治療的禁忌證，但對于WUS患者，發病前APT的獲益及風險，特別是sICH的發生風險，尚未得到廣泛關注。

為了明確發病前接受APT的WUS患者靜脈溶栓治療的有效性及安全性，本研究納入107例WUS患者，其中近30%的患者長期規律口服抗血小板藥物，與既往研究結論［7］一致。本研究結果顯示，APT組合并高血壓者占比、合并糖尿病者占比、有腦梗死史者占比、血糖、PVWM評分、DWM評分高于非APT組。提示發病前接受APT的患者合并高血壓、糖尿病的比例較高，血糖控制不佳，PVWM、DWM等影像學表現更為明顯。

本研究結果顯示，治療后90 d，APT組臨床療效優于非APT組，預后良好率高于非APT組。既往研究顯示，調整年齡和基線NIHSS評分后，與發病前未接受APT的急性缺血性腦卒中患者比較，發病前接受APT的急性缺血性腦卒中患者靜脈溶栓治療的預后較差，sICH發生率較高［15-16］，這可能與發病前接受APT的急性缺血性腦卒中患者血管危險因素多有關［17］。一項基于隨機對照試驗的薈萃分析結果顯示，調整年齡和病情嚴重程度后，發病前是否接受APT與急性缺血性腦卒中患者靜脈溶栓治療后神經功能無關［18］。這些矛盾的發現可能是由于研究對象的臨床特征和/或針對不同的基線因子進行調整所致。目前，除《歐洲卒中組織（ESO）指南：急性缺血性腦卒中靜脈溶栓治療》［19］將發病前APT稱為低安全性的“warning sign”外，最新指南并未將發病前APT作為靜脈溶栓治療的禁忌證。

目前，關于靜脈溶栓治療后發生出血轉化的機制尚不明確。既往研究顯示，血管再通是sICH發生發展的必需條件［20］。因此，靜脈溶栓治療后血管再灌注導致了sICH發生率增加。研究表明，缺血后再灌注導致的自由基活化、神經炎癥反應激活是發生出血轉化的機制之一。腦組織缺血產生的高濃度活性氧能夠促進谷氨酸的釋放和導致鈣超載，產生神經毒性，同時能激活黏附分子、促進白細胞浸潤和釋放多種細胞因子，進而導致細胞壞死和凋亡［21］。高濃度活性氧可以通過激活基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）、介導血腦屏障損傷、擴大梗死體積、激活神經炎癥、促進細胞凋亡等途徑而參與sICH的發生［22］。此外，MMP-9作為血管生成過程中的重塑因子在基底層Ⅳ型膠原的破壞中發揮著重要作用，而基底層破壞可導致大分子物質滲入腦間質，由此產生的離子梯度可誘發間質水腫，稱為血管源性水腫。血管源性水腫可導致鄰近組織病變，且有很高的出血風險［23］。除了再灌注損傷外，缺血性腦卒中還可引起梗死部位周圍血管血液滯留，在溶栓后造成病灶周圍已壞死小血管破裂而出現片狀或斑點狀滲血［24］。新建側支循環的血管壁發育不全也是出血轉化的機制之一［25］。

本研究結果顯示，兩組sICH、ICH、總不良事件發生率比較差異無統計學意義，與WAKE-UP試驗［26］結果相同，該試驗結果顯示，發病前接受與不接受APT的急性缺血性腦卒中患者靜脈溶栓治療后sICH和出血轉化發生率比較無統計學差異。TSIVGOULIS等［6］采用傾向性評分匹配法調整了組間的不均衡情況，結果顯示，發病前接受雙重抗血小板治療（dual anti-platelet therapy，DAPP）與急性缺血性腦卒中患者靜脈溶栓治療后ICH發生率和3個月死亡率無關。DIEDLER等［13］分析了2002—2007年卒中治療安全實施-國際卒中溶栓治療注冊研究（safe implementation of treatments in stroke-international stroke thrombolysis register，SITS-ISTR）中11 865例急性缺血性腦卒中患者的數據，結果顯示，發病前接受與未接受APT的患者靜脈溶栓治療后3個月死亡率和神經功能比較差異無統計學意義。一項Meta分析結果顯示，調整了潛在混雜因素后，發病前接受APT與急性缺血性腦卒中患者靜脈溶栓治療后sICH發生率、3個月死亡率、3個月預后良好率無關［27］。相反的是，ENCHANTED試驗結果顯示，發病前接受APT的急性缺血性腦卒中患者，標準劑量rt-PA與較高的sICH發生風險有關［15］，然而該試驗缺乏抗血小板藥物的劑量、類型（雙抗與單抗）和持續時間的信息。另一項系統評價和Meta分析共納入19項研究，結果顯示，發病前接受DAPP的患者較未接受DAPP的患者靜脈溶栓治療后腦出血的概率更高［28］，但該研究納入的文獻均為回顧性研究，且存在較高異質性。

綜上所述，發病前APT可改善WUS患者靜脈溶栓治療后神經功能，提高臨床療效，改善預后，且未增加不良事件發生風險。因此，發病前接受APT的WUS患者不應放棄靜脈溶栓治療。本研究尚存在一定局限性：首先，樣本量較小，且為單中心研究，建議今后擴大樣本量，進行多中心的隨機對照試驗以驗證本研究結論的可靠性。同時本研究發病前接受DAPP的患者數量較少，無法驗證DAPP對靜脈溶栓治療安全性和有效性的潛在影響。

作者貢獻：龐萌進行文章的構思與設計，負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責、監督管理；王炎強、耿建紅進行研究的實施與可行性分析；李夢馨進行資料收集，論文撰寫；王剛、張曉俊進行資料整理；李夢馨、王彬進行論文的修訂。

本文無利益沖突。