4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶合成研究進展

滕忠華，夏小菊，秦委，茶福，鄧志軍

（1.浙江海昇藥業(yè)股份有限公司，浙江衢州 324012；2.杭州聚緯科技工程有限公司，浙江 杭州 310005）

嘧啶類化合物具有重要的生物活性，廣泛應用于殺蟲劑、除草劑、殺菌劑和醫(yī)藥中間體等方面，一直是研究的重點[1-2]。4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶（圖1）是制備抗菌藥物磺胺地索辛的關鍵中間體，磺胺地索辛是一種長效磺胺類藥物，具有很強的抗細菌及原蟲感染作用。相對于其他抗菌類藥物，磺胺類藥物具有獨特的優(yōu)點，如對某些感染性疾病包括流行性腦脊髓膜炎、鼠疫等有顯著的療效，并且使用方便，性質穩(wěn)定，價格低廉，具有良好的市場前景[3-4]。目前，磺胺地索辛全球市場需求量在千噸規(guī)模以上，因此研究該藥關鍵中間體4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶的合成具有很大的經濟價值和社會價值。本文根據(jù)合成工藝路線的不同對4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶的合成進行綜述。

圖1 4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶的結構式Figure 1 Structural formula of 4-amino-2,6-dimethoxy-pyrimidine

1 合成方法

1.1 巴比妥酸法

郭鴻運等[5]和Shepherd 等[6]提出了一種合成4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶的方法。以巴比妥酸為起始原料，加入三氯氧磷氯化得到三氯嘧啶，然后進行氨化，得到4-氨基-2,6-二氯嘧啶和2-氨基-4,6-二氯嘧啶。將這兩種產物分離，4-氨基-2,6-二氯嘧啶進行甲氧基化反應得4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶；或不分離氨化產物，直接進行甲氧基化后再進行分離得產物4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶。合成工藝路線見Scheme 1。

Scheme 1

該方法所用原料易獲得。將4-氨基-2,6-二氯嘧啶干燥后進行甲氧基化反應，需要將4-氨基-2，6 二氯嘧啶在100 ℃以上干燥，該化合物在高溫下會發(fā)生氧化，容易導致4-氨基-2,6-二氯嘧啶顏色加深，產生樹脂狀類似染料的雜質并且分離困難，改進后將離心得到含水約20%的濕品直接甲氧基化，并且取得了90%以上的收率。但制備過程中需合成三氯嘧啶，該化合物毒性比較大，而且在氨化過程生成三分之一的異構體2-氨基-4,6-二氯嘧啶，因此存在分離困難、產品純度較低的問題，導致總收率偏低。此外，在氯化反應過程中，使用過量三氯氧磷會產生大量含磷廢水，環(huán)保壓力大。

1.2 氰乙酸乙酯法

郭鴻運等[5]提出了另外一條合成4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶的路線。即利用氰乙酸乙酯與尿素在堿性條件下經過環(huán)合反應得到4-氨基2,6-二羥基嘧啶鈉鹽，然后利用冰醋酸酸化生成4-氨基-2,6-二羥基嘧啶（ADHP）。在二甲基苯胺存在下，以三氯氧磷為氯化試劑，將4-氨基-2,6-二羥基嘧啶氯化生成4-氨基-2,6-二氯嘧啶，加入甲醇鈉，經過甲氧基化反應生成產物4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶。合成工藝路線見Scheme 2。

Scheme 2

該方法采用的原料成本低且易獲取，收率較高，是目前主流的生產方法。由于第一步反應以水為介質，容易導致原料氰乙酸乙酯在堿性催化下發(fā)生水解，為抑制其反應，金鑫麗等[7]提出用有機溶劑替代水，并通過增加相轉移催化劑使固體原料能部分溶于有機溶劑中，通過合理調整堿的用量，將這步收率提高到90%以上。但該路線仍然存在一定的問題，經過環(huán)合得到的4-氨基-2,6-二羥基嘧啶鈉鹽在此條件下也同樣極易水解發(fā)生開環(huán)，在實際工業(yè)化生產中，得到的下一步產物4-氨基-2,6-二羥基嘧啶收率偏低，只有80%左右。此外，在氯化過程中使用了過量的三氯氧磷，可能會導致副產物N-(3,5-二氯嘧啶)氨基磷酰二氯的量變多，而N-(3,5-二氯嘧啶)氨基磷酰二氯遇水容易爆炸，非常危險，存在安全隱患。在酸化和氯化反應過程中，使用過量的酸和三氯氧磷會產生大量強酸性和含磷的廢水，環(huán)保壓力大。

1.3 甲基化法

繆宗德等[8]公開了一種4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶的制備方法。該方法先利用氰乙酸甲酯與尿素在堿性條件下經過環(huán)合反應得4-氨基-2,6-二氯嘧啶鈉鹽，再與甲基化試劑直接反應，經后處理得產物4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶。文獻報道過的甲基化試劑有硫酸二甲酯[8-10]、碳酸二甲酯[9-14]。合成工藝路線見Scheme 3。

Scheme 3

該方法與前兩種方法相比，不僅制備方法簡單，縮短了工藝步驟，而且省去了氯化步驟，不用氯化試劑三氯氧磷，溶劑在經過回收處理之后可以實現(xiàn)重復利用，降低了生產成本，改善了操作環(huán)境，同時解決了原有工藝過程中產生大量含磷廢水的問題，大大減少了污染物的排放，為工業(yè)化生產4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶提供了一條高效、綠色可行的方法。但目前工藝仍存在一定的問題，在甲基化步驟中，常用的甲基化試劑有硫酸二甲酯、碳酸二甲酯。其中碳酸二甲酯在使用時存在收率低的問題，而使用硫酸二甲酯時收率尚可，但是原料硫酸二甲酯有劇毒，因此在工業(yè)化生產中受到一定限制。

1.4 丙二腈法

趙云德等[15]以丙二腈作為起始原料，在干燥的溶劑中，首先與氯化氫反應生成1,3-二甲氧基丙二脒鹽酸鹽，然后與單氰胺在pH 為5～6 的環(huán)境下反應得到3-氨基-3-甲氧基-N-氰基-2-丙脒；將3-氨基-3-甲氧基-N-氰基-2-丙脒溶解在溶劑中，再在三氟化硼的保護下通入干燥的氯化氫氣體，經過加成和環(huán)合反應生成2-氯-4-氨基-6-甲氧基嘧啶，最后在甲醇鈉的甲醇溶液中甲氧基化得產物4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶。合成工藝路線見Scheme 4。

Scheme 4

該方法省去了氯化反應步驟，避免了使用氯化試劑三氯氧磷帶來的含磷廢水量大、難處理的問題。但該反應步驟冗長，反應條件苛刻，其中第二步使用的原料氨基腈毒性較大，存在一定的危險性，而且還會發(fā)生自身分子內反應，存在分離提純難、原料碳酸鈣用量大、后續(xù)固廢處理困難等問題，距離工業(yè)化生產還有很多問題待解決。

1.5 二氯嘧啶甲酸法

張玉等[16]公開了一種4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶的合成方法。首先，將4,6-二氯嘧啶-5-甲酸加入到氨水中進行氨解反應，得到4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲酸，將得到的4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲酸溶解在溶劑中，經過氯化試劑氯化得到4-氨基-2,6-二氯嘧啶-5-甲酸；然后在高溫下脫羧得到4-氨基-2,6-二氯嘧啶；最后經甲氧基化反應得到產物4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶。合成工藝路線見Scheme 5。

Scheme 5

該方法避免了三氯氧磷的使用，從而避免了大量含磷廢水的排放，在一定程度上減少了環(huán)保的壓力，適合工業(yè)化生產。但該方法的反應步驟較長，成本較高，在氯化步驟中需要使用氯氣，存在一定的安全風險。

1.6 氰基乙酸甲酯法

趙先亮等[17]提供了一種對環(huán)境友好的4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶的制備方法。該方法以氰基乙酸甲酯為原料，與2-甲氧基甲脒在無溶劑的條件下先經過環(huán)合反應得4-氨基-2-二甲氧基-6-羥基嘧啶，之后經三氯氧磷氯化得到4-氨基-2-甲氧基-6-氯嘧啶，最后經過甲氧基化反應得到產物4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶。合成工藝路線見Scheme 6。

Scheme 6

該方法無需使用大量溶劑，制備方法簡單，大大縮短了反應步驟，減少了生產成本，反應安全性更高，對環(huán)境更友好，但氯化步驟仍需要使用三氯氧磷，無法避免大量含磷廢水的產生。此外，介紹了對過量三氯氧磷進行回收處理的措施，減少了含磷廢水的排放，對環(huán)境污染較小。

1.7 氰基乙脒酸甲酯鹽酸鹽法

方健等[18]提出了一種合成2-氯-4-氨基-6-甲氧基嘧啶的制備方法。該方法以2-氰基乙脒酸甲酯鹽酸鹽為原料，經縮合反應和環(huán)合反應制備2-氯-4-氨基-6-甲氧基嘧啶中間體。合成工藝路線見Scheme 7。

Scheme 7

該方法避免了三氯氧磷的使用，從而避免了大量含磷廢水的排放，縮合反應用4-二甲氨基吡啶(DMAP)作為催化劑，替代了碳酸鈣等無機鹽的使用，減少了固廢的產生，收率較高，但是也需要用到毒性大的三氟化硼，因此在工業(yè)化應用方面仍然有一定的難度。

1.8 鄰甲基異脲鹽法

管國峰等[19]以鄰甲基異脲鹽為原料，與氰乙酸乙酯先經過縮合反應，得到的中間體與硫酸二甲酯發(fā)生甲基化反應得另一個中間體，之后經過自身環(huán)合反應得產物4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶。合成工藝路線見Scheme 8。

Scheme 8

該方法避免了三氯氧磷的使用，從而避免了大量含磷廢水的排放，而且簡化了生產工藝流程，產率得到一定的提高。在甲基化步驟中使用了硫酸二甲酯，雖然收率尚可，但是原料硫酸二甲酯有劇毒，因此在工業(yè)化生產中會有一定限制，存在危險性。

1.9 二甲氧基嘧啶法

Boudet 等[20]以2,4-二甲氧基嘧啶為原料，在催化劑的作用下先經過區(qū)域選擇性銅化，然后與氯腈氧化偶聯(lián)得4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶，總收率達81%。合成工藝路線見Scheme 9。

該方法路線較短，反應條件較為溫和，避免了三氯氧磷的使用和含磷廢水的排放。該反應需要用到復合催化劑，回收困難，催化劑不能回收增加了生產的成本，不利于工業(yè)化生產。

1.10 二甲氧基氯嘧啶法

Borzenko 等[21]以2,4-二甲氧基-6-氯嘧啶為原料，通過一種鎳催化體系氨的單芳基化反應得產物4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶。報道的鎳催化氨的單芳基化反應的范圍在第一行過渡金屬催化中是前所未有的。合成工藝路線見Scheme 10。

Scheme 10

該方法路線較短，避免了三氯氧磷的使用，催化劑用量少，催化效率高，但體系中需要加入大位阻、結構較復雜的膦配體或氮雜卡賓配體以促進反應，而且鎳催化劑所需的反應操作相當苛刻，催化劑成本較高，在一定程度上限制了其應用。

Ma 等[22]提出草酸酰胺類配體及其在銅催化芳基鹵代物偶聯(lián)反應中的方法。以2,4-二甲氧基-6-氯嘧啶為原料，通過一種銅催化體系氨的單芳基化偶聯(lián)反應得產物4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶。合成工藝路線見Scheme 11。

Scheme 11

該方法路線較短，并且避免了三氯氧磷的使用，使用了一種銅催化劑，與鎳和鈀催化劑相比，成本更低，但催化劑不能回收利用，且起始原料成本較高，在一定程度上限制了其應用。

薛東等[23]公開了一種以鎳-銨絡合物作為氨氣緩釋劑合成苯胺及其衍生物的方法。該方法采用的是一鍋法投料，將鎳-銨絡合物、原料、有機堿加入到有機溶劑中，在氬氣保護下進行光照反應，反應結束后回收鎳-銨絡合物并分離純化產物，得4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶。合成工藝路線見Scheme 12。

Scheme 12

該方法合成路線較短，并且避免了三氯氧磷的使用，使用了一種廉價、穩(wěn)定、易于運輸和保存的儲胺試劑鎳-銨絡合物的體系，避免了復雜配體以及無機堿的使用，并且鎳-胺絡合物以88%的產率回收再利用仍然保持高效率，具有較好的應用前景。但起始原料成本較高，在一定程度上限制了其應用。

2 總結

（1）4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶現(xiàn)有合成路線中，氰乙酸乙酯法工藝成熟穩(wěn)定，為目前工業(yè)化生產的主流方法。

（2）最有研究價值的是甲基化法。4-氨基-2,6-二羥基嘧啶不經過三氯氧磷氯化直接用碳酸二甲酯進行甲基化反應，將原先的三步反應縮短為兩步反應，既減少了反應步驟降低生產成本，又不會產生大量難以處理的含磷廢水，具有明顯的技術優(yōu)勢。該方法目前工業(yè)化受限的主要原因是收率不高，用碳酸二甲酯收率只有30%，如能提高該反應收率，此路線具有綠色環(huán)保工業(yè)化競爭優(yōu)勢。